中醇 Mitsunobu反应中醇的翻转

2021-03-21 23:08:02 奇闻趣事中醇,乙醚,反应,苯甲酸,己烷

在Mitsunobu反应中，DEAD和三苯基膦首先产生一个活性甜菜碱中间体，它带走酸的质子作为亲核体，同时活化醇，然后用SN2取代，得到手性反转酯。生成的酯被水解，最终结果是醇的构型颠倒。

反应在温和的条件下进行，通常从0℃到室温，大多数基团不会影响反应。然而，亲核试剂质子的pKa值必须小于甜菜碱中间体(~ 13)，否则亲核试剂的质子不能被甜菜碱中间体俘获，反应不能进行。极性低的溶剂有利于反应。通常使用四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷和甲苯作为溶剂，有时也使用乙酸乙酯、乙腈和DMF作为溶剂。

在天然产物的合成中使用Mitsunobu手性反转的第一个例子如下:5α-胆甾烷-3β-醇只需一步就可以转化为5α-胆甾烷-3α-醇，但这种转化之前需要几个反应。

【Bose，a . K；Lal，B；霍夫曼，《四面体》，1973，18，1619

1991年，礼来公司的化学家马丁和道奇发现对硝基苯甲酸(PNBA)作为亲核试剂在转化空间位阻较高的醇时更有效[马丁，S.F道奇，J. A .四面体。Lett.1991，32，3017】在此基础上，布泽克和郑合成了八拉丁A和b的前体[布泽克，k . R；郑，y .四面体。列特。1995,36,7189.】。

对硝基苯甲酸(PNBA)也能有效抑制副反应:消除醇[Cherney，r . J；王，法学会。化学。因此，在Mitsunobu反应中，通常使用对硝基苯甲酸(PNBA)。

宗田等人发现TMAD (n，n，n’，n’-四甲基偶氮二甲酰胺)和三丁基膦的体系对于空间位阻较高的醇更好[宗田，t；Yamamiya，Y；河村，四面体，1995，36，2529 .

磺酸类化合物也可以参与Mitsunobu反应，与磺酸酯同时得到手性反转产物[Anderson，N.G情欲，d . A；Colapret，K.A. J. Org .化学。1996, 60, 7955;戴维斯，a . P；德累斯顿，S；无法无天，L. J .四面体。列特。1997, 38, 4305.】。

一个250毫升的三颈圆底烧瓶配有搅拌棒、氮气入口、橡胶隔膜和温度计。向烧瓶中加入3.00克(1R，2S，5R)-(-)薄荷醇(19.2毫摩尔)、12.9克4-硝基苯甲酸(77.2毫摩尔)、20.1克三苯基膦(PPh3) (76.6毫摩尔)和150毫升四氢呋喃。将烧瓶浸入冰浴中，以使反应混合物的温度保持在10℃以下的速率滴加12.1毫升偶氮二甲酸二乙酯(77毫摩尔)。添加完成后，将烧瓶从冰浴中取出，溶液在室温下搅拌过夜(14小时)，随后在40℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用150毫升乙醚稀释，用100毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤水层合并，用100毫升乙醚反萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥。过量的溶剂和其他挥发性成分在减压下被完全除去，首先在旋转蒸发器上，然后在高真空下(约0.2毫米，30℃下3小时)。所得的半固体悬浮在40毫升乙醚中，悬浮液在室温下静置过夜。搅拌混合物，同时缓慢加入20毫升己烷。所得白色固体在真空下过滤，滤饼用200毫升50%(体积比)乙醚-己烷洗涤。在旋转蒸发器上减压除去滤液中的溶剂，得到黄色油状物，溶解在10毫升二氯甲烷中，用40毫升8%乙醚-己烷稀释。将溶液加到快速层析柱上，用8%乙醚-己烷洗脱，得到5.03克(85.6%)纯的苯甲酸硝基酯，为白色结晶固体。

【有机合成，第9卷，第607页；第73卷，第110页]

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