imatinib 格列卫——创造奇迹的伊马替尼（imatinib）

无锡制药有限公司

格列卫自2001年被批准以来，在治疗慢性白血病方面取得了突出成就，被认为是人类抗癌史上的一大突破。

癌症和染色体

让我们把时钟拨回到100年前。当时科学家对癌症了解甚少，主流学术界简单地将癌症归结为病毒感染或环境因素。但是一位名叫西奥多·博韦里的科学家不这么认为。在动物实验中，一些生理学家发现有丝分裂异常，会使海胆出现类似癌症的现象。基于这些观察，西奥多还提出了几个假设:

▲ Theodore的假设很有前瞻性

从我们目前对癌症的认识，很容易发现，一百年前西奥多的假设是如此的具有前瞻性。但是他灵感的闪现太超前了——受限于他的科研能力。直到1921年，科学家们认为人类基因组中有48条染色体。可以想象，西奥多不合时宜的天才想法注定无法得到时代的验证和认可。

几十年后，随着细胞遗传学的兴起，科学家们意识到染色体可能与疾病有关:他们发现唐氏综合征患者有三条21号染色体，而特纳氏综合征患者有部分或全部X染色体缺失。这些案例清楚地证明了染色体异常会导致疾病。癌症也是染色体异常的后果吗？

起初，科学家们没有达成共识。以白血病为例，有的肿瘤学家只是粗略分析了一下，然后宣布找不到任何特殊的染色体异常。1960年，当时的一位著名学者经过大量分析，断言人类大多数肿瘤细胞中染色体是正常的。

然而，同年发表在《科学》杂志上的一篇论文给癌症研究领域带来了一场地震。

▲仅仅三段就永远改变了人类对白血病的认识

费城染色体

1956年，一个叫彼得·诺埃尔的年轻人从海军退役，回到了他的家乡费城。在那里，他加入了宾夕法尼亚大学病理系，专注于白血病和淋巴瘤。

▲费城染色体发现者之一彼得·诺维尔教授

彼得也想搞清楚染色体和血癌的关系。与当时的许多研究人员不同，他决定使用一种新的染色技术来标记染色体，以便清楚地看到它们的结构——细胞首先在玻璃片上生长到一定阶段，然后浸泡在水中裂开。随后，渗入细胞的吉姆萨染色可以使染色体从细胞中出现。

“当时我对染色体一无所知，”多年后，彼得在一次采访中回答他为什么要观察染色体时说:“我只是不认为应该放弃它们。”

人类历史的进程，总会在不经意间被推进。彼得的好奇心很快带来了收获。不久之后，他和研究生们发现了一个有趣的现象:在慢性粒细胞白血病患者的癌细胞中，22号染色体明显较短。

▲部分白血病患者的22号染色体明显较短

研究人员敏锐地意识到，这种染色体异常可能是这种慢性白血病的潜在原因。在后续研究中，研究人员进一步观察了7名白血病患者的染色体，每名患者都有一条短的22号染色体。在接下来的几年里，彼得和他的同事们陆续发表了几篇论文，向全世界宣布他们的发现。

“每个典型病例，每个细胞都有这种突变，”彼得说。“对我来说，这意味着两件事。首先，这种遗传变异对于这类癌症非常重要；其次，这些肿瘤确实是从一个突变的单细胞中生长出来的。”

整个癌症研究领域都震惊了！为了表彰宾夕法尼亚大学的这一重要发现，患者体内异常的22号染色体也被命名为“费城染色体”。2016年圣诞节的第二天，88岁的彼得迎来了生命的终结。生于费城郊区，死于费城郊区。因为彼得，这座离他只有几十里地的城市，在人类抗癌史上，一直留有自己的名字。

寻找癌症的原因

费城染色体的发现是白血病研究的重要突破，但不是终点。相反，它甚至不是新药开发的第一步。由于染色体异常，我们仍然不知道其致病机制。如果连疾病的根源都不知道，怎么治疗？

1973年，芝加哥大学的珍妮特·罗利教授在彼得发现的基础上取得了进一步的进展。她的团队发现费城染色体短是因为染色体易位——人类9号染色体和22号染色体部分互换，使得22号染色体变短。她敏锐地指出，这种特殊的易位背后一定有某种特殊的致癌机制。

▲费城染色体致癌原因

为了找到这种致癌机制，我们又等了10年。1983年，美国国家癌症研究所和伊拉斯谟大学的学者发现，9号染色体上的Abl基因正好与22号染色体上的BCR基因相连，产生了BCR-Abl融合基因。这个融合基因编码一种特殊的酪氨酸激酶。对于常规酪氨酸激酶，其活性受到严格控制，不会突然失控。但是BCR-阿布勒蛋白不同。它不受其他分子控制，始终是活跃的。就好像细胞锁住了油门，导致细胞分裂失控，引发癌症。

当研究人员将融合基因引入小鼠时，小鼠表现出致命的白血病症状。这一发现最终证实了BCR和Abl基因的融合是这种白血病的根本原因。彼得在1960年发表论文已经30年了。直到这一刻，人类从未知领域发现了足够多的新知识，为新药研发的挑战做好了准备。

新药研发的漫漫长路

20世纪80年代末，汽巴-盖基公司的科学家开始了一系列寻找蛋白激酶抑制剂的项目。在一个针对蛋白激酶C的项目中，研究人员发现2-苯氨基嘧啶的衍生物显示出作为药物的潜力，它可以同时抑制丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。这种衍生物虽然特异性差，不能直接用于治疗，但为新药研究人员提供了一个起点。

在这种化合物的基础上，研究人员进行了一系列的合成尝试，不断优化这种分子的特性:在嘧啶的第3位加入吡啶基团，可以增加其在细胞中的活性；苯环上添加苯甲酰胺基团可以增强酪氨酸激酶的抑制能力；苯胺苯环6位的修饰进一步增强了对酪氨酸激酶的抑制作用；N-甲基哌嗪侧链的加入大大提高了这种分子的溶解度，使口服成为可能。

▲新药研发绝不是一步登天，离不开各种设计和优化

经过一系列的设计和修饰，该分子表现出了很高的特异性抑制能力。只要细胞表达BCR-阿布勒蛋白，它们的生长就会被这个分子抑制。研究人员认为是时候将它推向下一个阶段了。这个分子的代号是CGP57148B，后来有了更响亮的名字——伊马替尼。

在小鼠实验中，研究人员进一步优化了这种分子的治疗过程和剂量。这些小鼠接受了11天的治疗，每天服用三次药物。无论是腹腔内给药还是口服，治疗48小时后癌症明显得到控制。治疗后第8天，所有治疗小鼠的症状消失。三分之二的小鼠在接下来的200天内没有复发。这些积极的数据最终将伊马替尼带到了人体试验的大门。

神奇的药物

1998年6月，伊马替尼迎来了历史性的一天——它终于进入了人类实验阶段。在这一期临床试验中，研究人员的主要目的是找到最大耐受剂量，并探索这种药物的安全性。该研究招募了一组治疗后仍患有严重疾病的患者，并给予他们每日口服伊马替尼治疗。研究表明，该药物不仅耐受性好，而且具有神奇的疗效:在接受300毫克的54名患者中，53名患者具有完全的血液反应。

这个可喜的结果很快将伊马替尼带入二期临床试验。1999年开始的第二阶段临床试验再次验证了第一阶段试验中观察到的积极效果。更可喜的是，这些效果似乎相当持久:经过一年半的治疗，患者无进展生存率仍达到89.2%。基于其优异的治疗效果，美国FDA在二期临床试验后，加快了这种治疗慢性粒细胞白血病新药的审批。据我们所知，这种药物的产品名称是格列卫。

格列卫-伊马替尼，奇迹创造者

▲在3期临床实践中，格列卫的效果优于标准疗法

获得批准后，研究人员完成了三期临床试验的工作。与标准疗法相比，对各项指标均有显著疗效。格列卫出生前，只有30%的慢性粒细胞白血病患者在确诊后能存活5年。格列卫将这一数字从30%提高到89%，5年后，98%的患者仍在血液学上获得完全缓解。为此，它也被列入世界卫生组织的基本药物清单，被认为是医疗系统中最有效、最安全、最重要的基本药物之一。

附言

从某种意义上说，格列卫绝对是个奇迹。这不仅是因为它令人难以置信的功效，也是因为它的成功难以复制。与其他癌症不同，慢性髓性白血病的病因单一。所以，仅仅是一种靶向药物，就可以有极好的效果。即便如此，费城染色体的发现和FDA的加速批准，还是有41年的差距。同样明显的是，新药的研发并不容易。

毫无疑问，格列卫的研发故事是科学转型的绝佳案例，也开启了癌症靶向治疗的新篇章。在创新抗癌疗法层出不穷的时候，我们不应该忘记，正是这些钻研基础科学的生物学家和推动新药问世的R&D人员坚持了几十年，使得用创新药物拯救生命成为可能。在此，我们也向他们致以崇高的敬意！

参考文献:

格列卫:癌症治疗的突破

伊马替尼作为慢性髓性白血病治疗剂的发展

费城染色体的发现:个人观点

彼得·诺埃尔去世，享年88岁，他意外地给癌症研究带来了革命

彼得·诺埃尔——彭南流

所有疾病之王——癌症传播