药品上市许可持有人 专家点评 | 一文贯通药品上市许可持有人制度——新《药品管理法》详解之一

上海伦生制药科技有限公司法律总监兼首席合规官约翰·杨

付长玉，北京市中伦律师事务所

2019年8月26日，第十三届全国人民代表大会常务委员会第十二次会议表决通过了新修订的《中华人民共和国药品管理法》。新法将于2019年12月1日生效。作为鼓励创新、加快新药上市的重要改革措施之一，药品经营许可证制度将在全国全面实施。

在市场授权持有者制度实施之前，我国药品监管思想采用的是营销许可证与生产许可证捆绑的模式，即药品营销许可证只发放给有药品生产许可证的生产企业，药品生产企业取得的药品批准文号不能转让。在鼓励医疗创新的背景下，2015年11月4日，第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议通过了《关于授权国务院在部分地方试行药品上市许可证持有人制度及相关问题的决定》。自2015年11月5日起，在北京、上海等十个省市启动了为期三年的药品上市许可证持有人试点制度，并探索建立药品上市许可证持有人制度。此后，十三届全国人大常委会第六次会议决定将药品上市许可证持有人制度试点工作期限延长一年。

经过试点省市三年多的实践，随着新《药品管理法》的颁布，药品上市许可证持有人制度作为我国基本的药品管理制度之一已经正式确立，这将给全国医药企业带来巨大的机遇和挑战。本文旨在根据新《药品经营许可证持有人条例》对该制度的基本框架进行梳理和分析，并在此基础上，结合行业实践，提出新《药品经营许可证持有人条例》中不明确、未来需要完善的制度。

一、药品销售许可证持有人

1.持证人的资格要求

新《药品管理法》第三十条规定，药品经营许可证持有人是指取得药品注册证的企业或药品开发机构。从字面上看，该条规定，药品销售许可证持有人的资格要求应在试点的基础上进一步放宽。药品上市许可证持有人的身份不再局限于药品研发机构，可以是任何类型的企业，对企业的经营范围没有特殊要求。但目前无法预测监管部门是否会在后续实施细则或其他配套法规中对药品上市许可证持有人的企业进行限制。

药品上市许可证持有人是非企业机构的，该机构必须是药品开发机构。在原《试点方案》中，药品上市许可证持有人可以是科研人员，但根据新法规定，自然人不能成为药品上市许可证持有人，这可能是出于对自然人风险管理和责任的立法关注。

2.持有人的注册地点

《新法》第三十八条规定，药品经营许可证持有人是境外企业的，其在中国境内指定的企业法人应当履行药品经营许可证持有人的义务，并与药品经营许可证持有人承担连带责任。根据这一条的规定，我们可以理解为，新法并没有限制药品经营许可证持有人的注册地，无论是境内企业还是境外企业都可以成为药品经营许可证持有人。但出于监管的需要，药品经营许可证持有人是境外企业的，必须指定在中国注册的企业履行药品经营许可证持有人的义务。境内企业未按照新法要求履行相关义务的，应当承担新法规定的适用于药品经营许可证持有人的法律责任。

二、适用药品的性质

根据新《药品管理法》第三十条规定，药品经营许可证持有人取得药品注册证。同时，我们注意到《新法》取消了国产药品“药品批准文号”与进口药品“进口药品注册证”的区分，称为“药品注册证”。因此，从字面上理解，药品经营许可证持有人制度适用的药品既包括国产药品，也包括进口药品。

三.委托生产企业

在药品经营许可证持有人制度下，药品经营许可证与生产可以分开，即药品经营许可证持有人可以委托药品生产企业生产。《新法》对委托生产企业没有作出详细规定，如药品经营许可证持有人是否可以同时委托多个委托生产企业，委托生产企业变更如何处理等。

1.受托企业变更

我们理解药品经营许可证持有人应当能够申请变更委托生产企业。根据新法第79条，药品生产过程中的变化应根据其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和影响进行分类和管理。重大变更应当经国务院药品监督管理部门批准，其他变更应当按照国务院药品监督管理部门的规定备案或者报告。委托生产企业的变更应为重大变更，需经监管部门批准。那么，监管机构的审查将采用什么标准呢？比如新委托的制造企业的技术转让是否需要进行实质性审查？

在现行法律法规框架下，在非药品经营许可证持有者制度试点地区，在有限的情况下，药品生产企业可以根据2009年颁布的《药品技术转让登记管理条例》实现药品品种的转让。根据《技术转让条例》，转让方应将与该药品的处方、生产工艺、质量标准有关的全部信息和技术转让给受让方，指导受让方完成样品试制、放大和实施生产工艺参数验证和批量生产，并尝试生产连续三个生产批次质量合格的样品。受让方生产的药品质量应与转让方生产的药品质量一致。同时，受让方的药品处方、生产工艺和质量标准应与转让方一致，原料来源、辅料种类、用量和比例以及影响药品质量的生产工艺和工艺参数不得有变化。受让方的生产规模应与转让方的生产规模相匹配。受让方生产规模变化十倍或小于转让方原规模十分之一的，应重新验证生产过程的相关参数，验证数据应与申请数据一并提交。目前我们无法预测监管部门在审批委托生产企业的变更时是否会适用类似的审查原则和要求。如果采用严格的审查标准，药品销售许可证持有人更换委托生产企业将需要巨大的时间和财务成本。如果后续制度不能很好地解决这一问题，在设计药品营销许可证持有者制度时，可能会降低药品创新的灵活性和激励效果。

2.跨境委托生产

新法未能澄清药品销售许可证持有者是否可以跨境委托生产。如果是，监管机构将根据什么标准判断药品上市许可证持有人是持有国产药品上市许可证还是进口药品上市许可证？进一步说，委托跨境生产的药品在药品招标采购中会被视为国产药品还是进口药品？

理论上，跨境委托生产有两种形式:

境外药品经营许可证持有人委托境内委托生产企业

新法没有禁止境外药品经营许可证持有人委托境内委托生产企业生产。在我国药品生产企业逐步提高质量、面临产能过剩的大环境下，监管部门有动力允许甚至鼓励国内药品生产企业承接境外企业的生产委托。

根据药品的生产地点判断为国产药品或者进口药品的，境外企业委托国内委托生产企业生产的药品应当为国产药品。也就是说，境外企业可以持有境内药品注册许可证，只要委托境内企业生产即可。此外，境外企业必须指定境内企业履行其作为药品上市许可持有人的义务。

如果根据药品经营许可证持有人的注册地判断，该药品应当进口。但这意味着国内委托生产企业可能需要在完成整个生产流程后，将生产的药品运出国境，以完成进口药品的海关进口手续。从商业角度来看，这种运营模式非常不合理，会造成巨大的成本浪费。

境内药品经营许可证持有人委托境外委托生产企业

新法第三十二条要求委托生产企业必须是合格的药品生产企业，但没有要求委托生产企业取得《药品生产企业许可证》。根据这种理解，受托生产企业可以是符合生产条件但无法取得我国药品监管机构颁发的《药品生产企业许可证》的境外企业。

以药品生产现场为标准判断的，境内企业委托境外受托生产企业取得的药品批准文件为进口药品注册证。但是，根据我国现行的药品注册规定，在这种情况下，国内企业可能无法提供一些需要提交才能获得进口药品注册证书的文件，如该药品的境外上市许可等。

如果国内企业取得的药品注册证按照药品经营许可证持有人的注册标准仍然是国内药品注册证，那么进口药品还需要满足进口药品的要求吗，比如药品检验？

无论如何，如果药品销售许可证持有人制度允许跨境委托生产，将对现行药品注册管理制度带来巨大挑战，可能会推动进一步的机构改革，进口药品与国产药品的界限将不再分明。

四.药品营销许可证持有者的利益

作为鼓励药品R&D和创新的一项改革措施，药品销售许可证持有者制度在以下两个方面为药品销售许可证持有者提供了显著的好处:

1.自动获得药品经营权

新法第三十四条规定，药品经营许可证持有人可以自行销售已取得药品注册证的药品，也可以委托药品经营企业销售。该条明确规定，即使药品经营许可证持有人不是药品生产企业或药品经营企业，只要取得了该药品的注册证书，就自动取得该药品的经营权，可以自行销售，也可以通过第三方销售。只有药品经营许可证持有人从事药品零售活动时，才应当取得药品经营许可证。

新法实施前，只有药品生产企业可以经营自有药品，药品经营企业可以经营自有药品或其他企业生产的药品。新法从根本上解决了药品营销许可证持有人没有生产或销售能力的重大经营限制，使拥有技术和产品的企业以及药品研发机构可以将产品推向市场，实现销售，而无需投入大量人力和财力成本来建设生产或经营设施。

参考现有试点经验，药品经营许可证持有人可以在其营业执照的经营范围中增加委托生产或类似内容，然后向税务机关申请开具药品销售发票，实现在财务上将开票金额计为账面收入的目的。另外，在两票制的要求下，药品经营许可证持有人向经销商开具的发票应相当于药品生产企业开具的第一张票，而委托生产企业向药品经营许可证持有人开具的发票不应计算在内。

2.药品销售许可证可以转让

新法第四十条规定，经国务院药品监督管理部门批准，药品经营许可证持有人可以转让药品经营许可证。这是我国现行药品注册管理制度的重大突破。在此之前，特别是国产药品的批准文号，一旦获得，就不能转让。因此，对于国产药品品种，买方不能通过资产收购实现购买，只能通过股权收购购买药品生产企业的股权，也可能包括非目标资产。这使得资产收购交易不得不采取迂回措施。即使是全球资产收购，也需要根据中国的特殊情况设计不同于其他国家和地区的交易结构，比如约定较长的过渡期，在过渡期通过外包推广服务转移经济利益，增加交易成本和风险。这种制度性缺陷使得我国医药行业的资产并购在战略和实施上受到很大阻力，降低了行业内资产交易的次数和频率。

药品营销许可证持有人制度下，药品营销许可证持有人可以通过资产转让的形式完成单一品种药品的销售，使得交易形式更加灵活简单，对行业内的资产重组和并购大有裨益。但是，由于药品上市许可证持有人制度是一项新制度，必然存在新旧制度衔接、配套法规完善等问题。

新法实施前获得的药品批准文号和进口药品注册证

新法实施前，已取得药品批准文号或进口药品注册证的企业，是否会自动成为该药品的营销许可证持有人，以便其转让已取得的该药品的营销许可证？还是说这些企业需要重新申请才能成为药品营销许可证持有者？如果需要重新申请，适用什么标准？

跨境转移

类似跨境委托生产的情况，药品销售许可证可以跨境转让吗？比如境外企业能否将其药品上市许可转让给境内企业？在这种情况下，相关药品的性质会自动从进口药品转变为国产药品吗？如果监管部门能对这个问题给出肯定的回答，我相信会有大量的进口到国内的交易，这将使国内的药厂有更多的机会获得现有的进口药品品种，以自己的名义将药品推向市场。

V.上市许可证持有人的责任和义务

新法第三十条规定，药品上市许可持有人应当依照本法的规定，负责该药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测、报告和治疗。也就是说，药品上市许可证持有人作为药品注册证书的所有者，需要对药品的整个生命周期承担全部责任，必须具备质量管理、风险防控体系和责任赔偿能力，以保证药品的安全性、有效性和质量可控性。特别是药品上市许可证持有人的法定代表人和主要负责人对药品质量负全部责任。

1.质量保证体系

首先，药品经营许可证持有人应建立药品质量保证体系，并配备专门人员独立负责药品质量管理。

在委托生产的情况下，药品经营许可证持有人应当: 定期审查药品生产企业的质量管理体系，监督其持续的质量保证和控制能力；与受委托的生产企业签订委托协议和质量协议；建立药品上市和放行制度，对委托生产企业放行的药品进行审核，经质量授权人签字后方可放行。在委托销售的情况下，药品经营许可证持有人应当: 定期审查药品经营企业的质量管理体系，监督其持续的质量保证和控制能力；与被委托企业签订委托协议。另外，药品经营许可证持有人委托药品储运的，应当对受托人的质量保证能力和风险管理能力进行评估，并与其签订委托协议。

2.年度报告

药品上市许可证持有人应当建立年度报告制度，每年按照规定向省药品监督管理部门报告药品生产销售、上市后研究和风险管理情况。未按照规定报送年度报告的，责令限期改正，并给予警告；逾期不改正的，处十万元以上五十万元以下罚款。

3.药品可追溯系统

药品经营许可证持有人应当建立并实施药品追溯制度，按照规定提供追溯信息，确保药品的可追溯性。未按照规定建立和实施药品追溯制度的，责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，处十万元以上五十万元以下罚款。

4.药品上市后的风险管理

药品上市许可证持有人应当制定上市后风险管理计划，积极开展药品上市后研究，进一步确认药品的安全性、有效性和质量可控性，加强上市药品的持续管理。未制定上市后风险管理计划的，责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，处十万元以上五十万元以下罚款。

对于有条件批准的药品，药品经营许可证持有人应当采取相应的风险管理措施，并按照规定的期限完成相关研究。未按照规定进行上市后研究的，责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，处十万元以上五十万元以下罚款。

5.药品生产过程的变化

药品经营许可证持有人应当按照国务院药品监督管理部门的规定，综合评价和核实变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并根据其影响程度取得国务院药品监督管理部门的批准，或者完成备案或者申报。

6.不良反应监测

药品上市许可证持有人应当对药品上市后的不良反应进行监测，积极收集、跟踪和分析药品疑似不良反应信息，对已识别风险的药品及时采取风险控制措施，并报告疑似不良反应。药品经营许可证持有人未按照规定监测药品不良反应或者报告疑似药品不良反应的，责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，责令停产整顿，并处十万元以上一百万元以下罚款。

7.回忆

药品存在质量问题或者其他安全隐患的，药品经营许可证持有人应当立即停止销售，通知相关药品经营企业和医疗机构停止销售和使用，召回已销售的药品，及时披露召回信息，必要时立即停止生产，并向省药品监督管理部门和卫生保健部门报告药品召回和处理情况。药品经营许可证持有人经省级药品监督管理部门责令召回后拒不召回的，处以被召回药品价值五倍至十倍的罚款；价值不足十万元的，按十万元计算；情节严重的，吊销药品批准证书，对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员处以2万元以上20万元以下的罚款。

8.上市后评估

药品上市许可证持有人应当定期对上市药品的安全性、有效性和质量可控性进行上市后评价。未按照规定进行药品上市后评价的，责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，处十万元以上五十万元以下罚款。

虽然上述药品经营许可证持有人的责任和义务在新法中只是原则性的规定，但缺乏详细的要求，通过对比和参考现行法律法规对药品生产企业和药品经营企业的要求，不难想象，这些责任和义务对于一个拥有R&D和轻资产的药品R&D企业来说将是一个沉重的负担。在实践中，如何减轻这些责任和义务给药品营销许可证持有者带来的负担和风险，从而真正实现药品创新的激励目标，需要监管部门、全行业和企业自身的全方位努力。例如，在委托生产和委托经营过程中，药品经营许可证持有人可以通过合同在委托生产企业和委托经营企业之间合理分担责任和风险。比如不实际参与销售的药品营销许可证持有人，可以在与受委托企业签订的委托合同中明确规定，由受委托企业负责实施药品召回并采取风险控制措施。受委托企业违反约定，未按要求及时履行召回，未妥善控制风险，给药品经营许可证持有人造成损失的，应当向药品经营许可证持有人承担赔偿责任。另一方面，保险机构可以尝试为药品上市许可证持有人可能存在的风险提供相关责任保险，能够及时保护吸毒者的利益，减少药品上市许可证持有人的风险暴露。

新法确立了药品上市许可证持有人制度的基本框架，为后续立法、监管和行业实践提供了进一步探索和完善的基础和平台。在下一篇文章中，我们将继续从哪些角度探讨医药公司可以利用现有的制度寻找商业合作的机会，通过创新的交易结构设计，最大化医药管理改革带来的政策红利。

作者简介

杨帆

现任上海伦生医药科技有限公司法律总监兼首席合规官，之前是和君律师事务所合伙人。她主要从事生命科学和健康产业相关的法律事务。她为跨国和国内创新型生物医药企业、投资机构和医疗机构提供专业的法律咨询，在医药行业药品和医疗器械的投资、收购、合资、许可和战略合作、监管和合规等方面具有丰富的实践经验。

傅长玉合伙人

争议解决部北京中伦律师事务所

业务领域:诉讼和仲裁、合规和反腐败、医疗法

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