索马鲁肽 重磅！全球首个口服 GLP-1 降糖药索马鲁肽 FDA 获批上市

9月20日，FDA正式批准Rybelsus的上市应用，用于结合饮食和运动改善2型糖尿病患者的血糖控制。

FDA官网截图

今天内分泌时间带你回到GLP-1降血糖药的研发，为什么口服索马如新上市会引起这么大的轰动。

GLP-1的葡萄糖控制机制

胰高血糖素样肽-1是一种由回肠内分泌细胞分泌的脑肠肽。作用于GLP-1受体，刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，增加胰岛素敏感性，刺激胰岛β细胞增殖，抑制其凋亡，从而促进糖代谢。

此外，还能延缓胃肠排泄空和抑制食欲，从而在一定程度上控制糖的摄入。正常情况下，人体内的GLP-1在进食后会受到葡萄糖的刺激，但很快就会被二肽酶-4降解，部分会通过肾脏排出体外。

GLP-1的其他影响

研究表明，GLP-1除了控制血糖外，还有许多好处。

能减少肝糖原的分解，增加葡萄糖的摄取和肝糖原的合成，增加肝脂肪的分解，促进游离脂肪酸的合成；能增加心输出量，降低高血压，保护心肌。可保护和滋养神经，增强认知功能，减少神经源性休克和抑郁的发生。

GLP-1药物的开发

研究表明，2型糖尿病患者GLP-1的分泌水平明显降低，GLP-1特殊的血糖控制机制使GLP-1成为控制2型糖尿病患者血糖的新思路。

然而，如何解决GLP-1的快速降解并延长其半衰期已成为科学家面临的最大问题。

当然有两种思路，一种是开发DDP-4抑制剂，另一种是开发半衰期长的GLP-1类似物以延长其生物效应。

Siglitazone是DPP-4抑制剂的第一代产品，于2006年获准上市。

通过寻找动物来源的GLP-1类似物，研究人员在蜥蜴毒素中发现了GLP-1类似物，艾塞那肽应运而生。但是由于非同源性的问题，人体会产生针对它的特异性抗体，于是研究人员开始寻找改造人类GLP-1的最佳方案。

Somaruptide就是基于这个想法开发的产品。

在编辑GLP-1氨基酸的过程中，研究人员发现用α-氨基异丁酸代替第8位丙氨酸，既能保持GLP-1的受体亲和力，又能抵抗DPP-4的酶解。

此外，通过进一步修饰脂肪酸侧链，研究人员改进了其氨基酸侧链的结构和长度，并改进了脂肪酸侧链与GLP-1的接头，增强了GLP-1与白蛋白的可逆结合，从而延缓了其在肾脏中的清除。经过不懈努力，索马普肽半衰期达到165小时，于2017年获批上市，成为每周注射一次的GLP-1制剂。

由于其良好的控糖效果，相对方便的控糖方法，比胰岛素更大的安全窗口，以及其在心血管和神经系统的诸多益处，索马普肽广受欢迎。

GLP一号的应用

2017年，美国临床内分泌学家协会和美国内分泌学会同意将GLP-1受体激动剂列为一线治疗选择之一。

GLP-1受体激动剂也被列为2017年中国2型糖尿病防治指南中双重降糖治疗的选项之一。2018年，国内临床专家共同制定了《GLP-1受体激动剂临床应用指导意见》。

显著的口腔生长激素。

由于携带和使用方便，口服药物一直受到患者的青睐。

然而，由于生长激素肽是一种多肽药物，为了实现口服和肠道吸收，它必须面对肠道中各种肽酶降解的挑战。

研究人员将生长激素和小分子吸收促进剂SNAC结合起来，形成了一种口服配方。与SNAC的结合使生长激素在胃中被吸收，SNAC的部分溶解可以在胃中形成相对高的酸碱度环境，从而提高生长激素的溶解度，减少胃中内肽酶的降解。

在通过10项PIERRE临床试验研究了9543名成年2型糖尿病患者后，研究人员发现口服索马普肽在降低糖化血红蛋白和减肥方面具有优势。

我们相信，口服索马鲁肽的上市将为2型糖尿病患者带来益处，将开发出更多、更方便、更持久、更便宜、更安全的药物来治疗糖尿病。

参考文献:

1 . https://www . FDA . gov/news-events/press-announcements/FDA-approves-first-oral-GLP-1-treatment-type-2-diabetes

2.迈尔杰。GLP-1受体激动剂用于2型糖尿病的个体化治疗。纳特Rev内分泌。2012,8:728-742.

3.GLP-1激动剂的最新进展:目前的进展和趋势；挑战。生物医学药理。2018,108:952-962.

4.中国内分泌相关专家组。GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见。中国糖尿病杂志. 2018，26 : 353-361。

5.健康与疾病中的胰高血糖素样肽1。自然评论内分泌学。2018

口服索马如新已获准上市。你怎么想呢?

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