先天性肌营养不良 【文献解读】中国人群先天性肌营养不良研究

先天性肌营养不良(CMD)是一组异质性强的常染色体隐性遗传性肌肉疾病，表明原发性和进行性肌病发生在出生时或出生后几个月内。肌肉病理表现为肌营养不良的特征性改变，即肌纤维大小不一，肌纤维小而圆，间质增生，但变形、坏死、再生的变化不如发病较晚的DMD明显。根据受影响蛋白质的类型，目前有34种由基因定义的CMD形式，大致可分为三类。第一类是由编码基底膜或细胞外基质蛋白或细胞外基质蛋白受体的基因突变引起的；第二类是由直接或间接参与糖基化途径的基因突变引起，通常与神经元迁移缺陷有关。最不常见的形式是由编码细胞内和核蛋白质的基因突变引起的。

本文对404例中国CMD患者的出生地进行了分析，发现这些患者来自全国各地，个人和地区之间没有明显的相关性。本文记录了我国不同地区CMD的诊断能力和疾病管理情况，发现欠发达地区(西南、东北、西北)相对落后于发达地区(华北、华东、中南)。在120例确诊的LAMA2相关CMD患者中，从首次住院到基因诊断的平均时间间隔为18.1个月(1个月至12年)。由于临床资源和经济条件较差，我国部分欠发达地区患者获得及时诊断和疾病管理的机会较少，需要到发达地区医院咨询专家，导致恶性进展的可能性较高。

研究者设计了一个三阶段研究，克服了诊断不足的潜在障碍，使研究尽可能准确地记录了中国人群CMD的发生频率。据估计，最高患病率为0.083/10万(北京)，最低为0.017/10万，远低于发达国家的报告水平。然而，由于我国对CMD的诊断意识和疾病管理不完善，无法确定CMD的真实患病率和发病率。这些缺点只能通过病人登记、医学教育和培训、医院间建立CMD网络等有效机制来解决。

在本研究中，发现在中国CMD的发病率中，LAMA2相关(36.4%)是最常见的，其次是COL6相关(23.2%)和α-糖基化障碍(21.0%)。这一数据与亚洲其他地区不同，相反，它与欧洲早期的研究结果有些相似。在α-糖基化障碍中，最常见的表型是涉及多系统的脑结构和眼睛异常，这与认知障碍有关。这些表型在意大利和英国也是最常见的。根据欧洲分子遗传学分析的经验，结合WES技术调查我们未解决的病例，可能有助于许多患者发现可识别的致病突变。

目前国内儿童神经肌肉疾病研究中心通常采用NGS作为一线调查方法，而侵入性肌肉活检则提供二线调查方法，患者初始基因检测为阴性，有助于指导进一步调查。肌肉活检还可以根据蛋白质水平验证新变异体的致病性。虽然基因诊断有很大的优势，但仍有一些CMD患者尚未解决。有些人可能携带已知基因的变异，由于GC含量覆盖率或外显子1覆盖率低而被忽略，所以基因的检测需要桑格作为验证；然而，一些变异可能有深度的非编码变异，影响剪接、外显子跳跃或延伸。因此，进一步的转录组测序是检测和解释这些变异的有意义的补充。在LAMA2相关的CMD患者中发现了致病性拷贝数变异，但NGS不能检测到这种复杂的遗传异常，因此需要MLPA检测来检测突变位点。随着神经肌肉疾病新的遗传原因的发现，我们也强调NGS数据的重新分析和正在进行的肌病检测试剂盒的更新。

该研究是同类研究中样本量最大、覆盖面最广的CMD研究。随着经济的快速发展，国内医疗卫生事业蓬勃发展，罕见疾病的治疗和研究也在不断进步。希望在今后的研究中，可以完善全国CMD网络，提高国内CMD的疾病诊断和管理水平。

我公司非常荣幸作为第三方检测机构参与这项有意义的研究，我单位愿意协助更多的临床教师进行相关疾病的研究，也希望为祖国医疗卫生事业的发展做出贡献。

引用

1.葛林，张成，王等。中国先天性肌营养不良症。[J] .Clin. Genet。, 2019, 96: 207-215.

2.熊辉[1]，袁云[2]，吴奚如[1]。引用该论文王志平，王志平，王志平.中国儿科杂志，2005(12)。