新闻稿
中国抗体协会将于2019年9月28日进入湾区，在旧金山机场附近的万豪酒店举办mAb TALKS线下沙龙活动。本次沙龙活动的主题是抗体药物的“新目标”，包括嘉宾演讲、午餐、参展商展览和餐后交流。欢迎您点击注册。
自从FDA在2011年批准CTLA-4抗体ipilimumab用于转移性黑色素瘤的治疗以来，ICIs已经显著改善了各种转移性和难治性癌症患者的预后。但目前只有少部分晚期癌症患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后能获得长期生存益处。大多数患者对这种抗癌药物没有反应，许多最初对免疫检查点抑制剂有反应的患者在随访期间会再次进展。
机制方面，检查点抑制剂包括CTLA-4抗体、PD-1抗体和PD-L1抗体，作用于适应性免疫系统，通过阻断T细胞的抑制途径，促进效应T细胞的活化，从而增强抗肿瘤免疫应答。近年来，科学家们一直在寻找扩大免疫治疗受益者的方法，因为使用免疫斑点抑制剂的单一药物治疗的反应率有限。除了开发基于免疫检查点抑制剂的众所周知的联合疗法，如联合不同的免疫检查点抑制剂，或联合免疫检查点抑制剂与T细胞共刺激分子或其他免疫刺激受体激动剂(如pembrolizumab联合4-IBB激动剂PF-05082566和nivolumab联合IL-15超激活剂ALT-803)，一些小组还在研究靶向免疫系统的另一个重要分支
先天免疫系统是抵抗感染和恶性细胞转化的第一个非特异性防御系统。单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤(NK)细胞都属于先天免疫系统细胞，其中前三种细胞起抗原呈递细胞(APCs)的作用。APCs通过吞噬作用吞噬肿瘤细胞的能力是先天免疫和获得性免疫之间不可或缺的桥梁。
图1肿瘤细胞吞噬作用的调节(图片来源:自然评论癌症)
吞噬作用是一个多步骤的细胞过程，包括靶细胞识别、吞噬和溶酶体消化，由靶细胞和吞噬细胞(在肿瘤细胞免疫监测中起重要作用)之间的受体-配体相互作用调节(图1)。对于健康的正常组织和细胞，它们自然能够表达抗吞噬分子，以避免被吞噬细胞清除。然而，麻烦的癌细胞已经学会了类似的机制，并且比正常细胞更依赖于这种机制。然而，基于对癌细胞避免免疫攻击的这种方式的认知，科学家认为吞噬作用的靶向调节检查点(简称吞噬作用检查点，如CD47-SIRPα)可能为发展癌症免疫治疗提供了新的途径。
图片来源:《自然评论癌症》
8月28日，在《自然评论癌症[1》最近发表的一篇综述中，来自美国希望城综合癌症中心和其他机构的六名科学家详细介绍了过去20年在识别吞噬作用检查点方面取得的进展(图2)，以及支持在癌症治疗中使用吞噬作用检查点阻断的临床前和早期临床证据。同时，张文探讨了阻断吞噬检查点后调节先天和适应性抗肿瘤免疫反应的机制，强调如何桥接免疫系统的这两个分支是产生最佳抗肿瘤免疫的关键。
图2癌症领域吞噬作用检查点阻断的发展历史(来源:自然评论癌症)
一、吞噬检查点
CD47-SIRPα轴是第一个发现的肿瘤吞噬检查点，其他参与调节肿瘤细胞吞噬清除和逃逸的检查点包括PD-1-PD-L1轴和MHC-I-LIRLB 1轴(图1和图2)。
CD47-SIRPα轴
SIRPα，被称为信号调节蛋白α，是SIRP家族的第一个成员。它在20世纪90年代末被发现，并在髓样细胞上表达，包括所有类型的巨噬细胞。CD47和SIRPα之间的相互作用最早于1999年在[发现[2]。之后大量研究证实CD47在正常细胞表面广泛表达。通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合，释放出“不要吃我”的信号，从而保护健康细胞不被巨噬细胞“吃掉”。癌细胞也学会了这种机制:CD47在表面过表达，使巨噬细胞将其视为“正常细胞”，从而避免了巨噬细胞介导的吞噬作用攻击。
PD-1-PD-L1轴
PD-1，也称为CD279，首次发现于1992年，属于B7-CD28超家族。PD-1在多种活化的免疫细胞中被诱导和表达，是T细胞耗竭(功能障碍)的标志。目前已知的PD-1配体有两种，分别是PD-L1(也叫CD274和B7-H1)和PD-L2(也叫CD273和B7-DC)，属于B7家族。虽然PD-1-PD-L1轴传统上被认为是T细胞(适应性)免疫检查点，但2017年的一项研究表明，PD-1-PD-L1轴在调节肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)吞噬功能方面发挥了新的作用，也属于先天免疫检查点。本研究发现，早期人类和小鼠肿瘤的TAMs表达的PD-1水平最低，与正常组织(如脾脏和外周血)的单核细胞或巨噬细胞相似，但随着肿瘤的生长，TAMs中PD-1的表达呈指数级增加[3]。表型上，大多数PD-1+ TAMs为M2样巨噬细胞，是晚期小鼠和人结肠癌的主要巨噬细胞群[4]，其对肿瘤细胞的吞噬能力弱于PD-1-TAMs。研究还证实，在缺乏T细胞、B细胞和NK细胞但仍保留功能性巨噬细胞的小鼠中，使用PD-1抗体或PD-L1阻断剂干扰PD-1-PD-L1轴可导致抗肿瘤反应。此外，通过敲除肿瘤细胞表达的PD-L1，可以显著提高PD-1+ TAMs对肿瘤细胞的吞噬作用。这些发现有力地支持了两种观点:“在癌细胞上表达PD-L1可以使其逃避巨噬细胞介导的吞噬作用”和“阻断PD-1-PD-L1轴可能同时诱导吞噬细胞和T细胞介导的抗肿瘤免疫”。
MHC-伊-利尔布尔1轴
2018年，据报道[5]，MHC-1在癌细胞上的表达与其对吞噬作用的抵抗有关，其背后的机制是MHC-1与LILRB1在巨噬细胞上起作用。
LILRB1，称为白细胞免疫球蛋白样受体1，属于LILRB家族，可在多种组织(如单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、树突状细胞、部分NK细胞、T细胞亚群、B细胞等)中表达。)，尤其是在TAMs中。上述研究也证实了[5]通过基因操作破坏MHC-I-LILRB1相互作用可以增加癌细胞在体内和体外对吞噬和清除的敏感性。
二、吞噬激活途径
在许多癌症中，恶性肿瘤细胞表达的抗吞噬信号水平高于正常细胞，这可能是为了对抗前吞噬信号(如钙网蛋白、SLAMF7和肿瘤相关新抗原)表达的增加(图1)。
钙网蛋白
钙网蛋白，或称钙网蛋白，已被证明通过多种机制诱导吞噬作用和下游免疫反应，并可由靶细胞或巨噬细胞产生发挥这些功能。大量证据表明钙网蛋白是肿瘤的主要吞噬信号，这些研究强调了其通过调节先天免疫系统清除癌细胞的重要性。
SLAMF7和MAC1
SLAM家族由9个受体组成，其中7个受体在巨噬细胞中表达，包括CD48、T淋巴细胞表面抗原Ly-9、CD244、CD84、SLAMF7(又称CD319)、SLAMF8和SLAMF9。在癌症中，SLAMF7被认为是一种假定的吞噬作用信号，它可以与许多先天免疫细胞(包括巨噬细胞)中表达的巨噬细胞-1抗原(MAC1，一种由整合素CD11b和CD18组成的异二聚体补体受体)相互作用。目前，需要进一步研究阐明SLAMF7介导的肿瘤细胞吞噬作用的分子机制，并鉴定其他结合SLAMF7诱导吞噬作用的“吃我”信号。
Fc受体
Fc受体属于细胞表面受体家族，与免疫球蛋白的Fc结构域结合，可激活多种免疫细胞类型(包括巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、B细胞、NK细胞和粒细胞)的下游信号通路。虽然抗体依赖性细胞毒性(ADCC)传统上被认为起抗肿瘤作用，但免疫球蛋白G受体(FcγRs)在吞噬作用介导的抗体依赖性吞噬作用中也起主要作用。在人类FcγR家族中，FcγRIIB是唯一的吞噬作用抑制受体，而其他成员(FcγRI、FcγRIIA、FcγRC、FcγRIIIA和FcγRIIIB)是吞噬作用激活受体。有证据表明，用治疗性抗体(如CD20抗体obintzumab[6])靶向吞噬作用激活受体(如FcγRs)是一种通过结合吞噬作用检查点阻断来促进肿瘤细胞吞噬作用清除的合理方法。
第三，桥接先天免疫和获得性免疫
产生抗原特异性T细胞反应
虽然使用CD47抗体阻断吞噬作用检查点的最初抗肿瘤作用很大程度上归因于吞噬细胞对肿瘤细胞的直接清除，但越来越多的证据表明，适应性免疫系统，尤其是CD8+T细胞反应，在CD47抗体的抗肿瘤作用中也起着至关重要的作用(图3)。例如，2015年发表在《自然医学》[7]上的一项研究证实，CD47阻断触发了T细胞介导的免疫原性肿瘤破坏。2016年，在PNAS发表的一项研究[8]证实，CD47阻断长效抗肿瘤反应需要适应性免疫刺激:在同源B16F10黑色素瘤小鼠模型中，靶向CD47和小鼠黑色素瘤抗原酪氨酸酶相关蛋白1 (TRP-1)的抗体与PD-L1抗体协同产生长效抗肿瘤反应，这是CD47抗体单药治疗或与TRP-1抗体联合无法实现的。
图3桥接先天和适应性抗肿瘤免疫(来源:自然评论癌症)
CGAS-斯汀途径
发表在《自然医学》上的上述论文[7]也证实了CD47阻断的T细胞启动和抗肿瘤作用似乎依赖于抗原呈递细胞(如树突状细胞)中cGAS-STING信号的激活。具体而言，发现在携带同源MC38肿瘤的野生型(不缺乏STING)小鼠中，用CD47抗体治疗增加了ⅰ型干扰素的产生并导致抗肿瘤反应。然而，与来自野生型小鼠的树突细胞相比，当与肿瘤细胞培养并用CD47抗体处理时，从STING缺陷小鼠分离的树突细胞激活CD8+ T细胞的能力降低。这些结果表明，至少在CD47阻断的情况下，宿主细胞中cGAS-STING途径的激活对于干扰素产生和抗肿瘤适应性免疫是至关重要的。
图4吞噬作用和先天免疫诱导途径的激活(图片来源:自然评论癌症)
TLR路径
先天免疫系统的细胞依靠生殖细胞和其他细胞表面受体编码的模式识别受体(PRRS)来快速检测肿瘤细胞上的微生物蛋白质或膜分子。Toll样受体作为最具特征性的模式识别受体，可以检测释放到肿瘤微环境中的损伤相关分子模式或体内癌细胞吞噬作用释放的肿瘤相关分子模式，从而导致下游炎症途径的激活(图4)。早在2008年，一篇综述[9]得出结论，TLR激活对关键的免疫过程至关重要，包括抗原处理和交叉呈递、共刺激分子(包括CD80和CD86)的上调以及T细胞的募集和激活。虽然TLR激活在决定吞噬作用检查点阻断抗肿瘤反应中的作用尚不清楚，但研究人员认为，对这些途径的更深入了解应能开发出有效的疗法，将先天抗肿瘤反应和适应性抗肿瘤反应联系起来，从而达到更强的抗癌效果。
第四，靶向吞噬检查点
CD47-SIRPα轴是癌症领域研究的最彻底的吞噬作用检查点，针对CD47-SIRPα轴的治疗目前正在临床上进行研究，用于治疗各种人类癌症(表1)。研究证实，阻断CD47和SIRPα之间的相互作用可以导致对癌细胞的吞噬作用，这可以通过多种方式实现，包括1)使用靶向CD47和SIRPα结合位点的CD47-SIRPα抗体来阻断它们的相互作用[10，11，12]；2)使用由CD47或SIRPα胞外结构域组成的重组蛋白(功能是与内源性蛋白竞争，影响CD47和SIRPα的正常结合)[13-15]；3)使用调节CD47转录和/或转运途径的药物，以抑制癌细胞表面CD47的表达[16]。
表1研究吞噬作用检查点阻断的临床试验
资料来源:《自然评论癌症》
目前，阻断吞噬作用检查点，特别是阻断CD47-SIRPα轴的治疗已被证明是一种有前途的治疗血液恶性肿瘤和实体恶性肿瘤的方法，具有可接受的安全性和毒性特征。接下来，需要更大的临床研究和更长的随访时间来验证当前的发现。针对其他吞噬作用检查点是否能产生类似的治疗效果还有待观察。
动词 （verb的缩写）综合治疗
吞噬作用检查点阻断和调节吞噬作用或先天免疫细胞功能(如APC)的治疗方法(如抗体、细胞因子治疗、细胞毒性化疗或放疗)的合理结合有望提高抗肿瘤反应(图5)。此外，许多团队正在探索吞噬作用检查点阻断和适应性免疫系统调节疗法(如T细胞检查点抑制剂)的结合。
图5吞噬作用检查点阻断联合治疗(图片来源:自然评论癌症)
治疗抗体
早在2010年，发表在Cell [17]上的一项研究证实，在B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床前模型中，CD47抗体和CD20抗体联合应用利妥昔单抗可抑制肿瘤移植和生长，60%的小鼠实现了肿瘤消除和长期存活。后来的研究[192]证实，与单独的利妥昔单抗或CD47抗体相比，共靶向CD47和CD20的双特异性抗体可以提高抗肿瘤效果和对淋巴瘤细胞的吞噬诱导作用。
除CD20抗体外，临床前研究还表明CD47抗体与乳腺癌HER2抗体[153]、黑色素瘤CD271抗体[18]、小细胞肺癌CD56抗体[19]和结肠癌EGFR或EpCAM抗体[13]联合使用，增强了吞噬作用的诱导，提高了抗肿瘤效果。目前，一项多中心早期临床试验正在研究CD47抗体(Hu5F9-G4)联合EGFR抗体西妥昔单抗治疗局部晚期实体肿瘤的效果(表1)。
细胞因子疗法
目前，一些积累的证据[14，20，21]表明，使用细胞因子、Toll样受体(TLR)激动剂、趋化因子或其他生长因子来改变吞噬细胞的表型，可能与CD47阻断或其他吞噬作用检查点阻断相结合，以诱导肿瘤细胞清除。
化学疗法
虽然化疗药物在体内对免疫细胞有很高的毒性，但这种疗法也能诱导肿瘤细胞DNA损伤，导致与吞噬作用信号钙网蛋白向细胞膜转移有关的免疫原性细胞死亡(图5)。2015年发表在《自然医学》上的同一篇论文证实[7]，CD47阻断前的化疗提高了抗肿瘤效果，保留了宿主对复发肿瘤的记忆反应。本研究表明，催化素的诱导是化疗联合吞噬检查点阻断协同抗肿瘤作用的关键。然而，需要强调的是，化疗联合吞噬检查点阻滞的治疗反应可能取决于多种因素，包括药物类型、用药时间、剂量、靶向肿瘤类型和患者的免疫状态。因此，对细胞毒性药物和吞噬作用检查点阻滞剂之间潜在协同作用机制的更深入理解将为开发有效的癌症治疗组合方案提供关键见解。
通过放射疗法治疗
CD47阻断联合放射治疗也被研究用于增强抗肿瘤效果。研究表明CD47阻断具有辐射防护作用，有证据表明辐射诱导的炎症反应可能使肿瘤对吞噬检查点阻断更敏感，因此进一步研究这种联合治疗是合理的。
自适应检查点阻塞
目前已有研究证实，吞噬作用检查点阻断和适应性检查点阻断(如众所周知的PD-1/PD-L1抗体)相结合可以增强抗癌作用。例如前述2016年在PNAS发表的论文[8]证实CD47抗体可以与PD-L1抗体协同作用，提高对B16F10黑色素瘤的治疗效果；2018年，发表在《细胞报告》[22]上的一篇论文证实，与PD-L1或SIRPα阻断单一疗法相比，靶向PD-L1和SIRPα的双特异性融合抗体增强了抗肿瘤反应。
不及物动词总结
目前，评估吞噬作用检查点阻断作为癌症免疫疗法的早期临床试验已经报告了令人兴奋的结果(表1)。例如，2018年发表在NEJM[23]上的Ib期试验结果表明，CD47抗体Hu5F9-G4联合CD20抗体利妥昔单抗对难治性或复发性非霍奇金淋巴瘤患者实现了50%的客观缓解率。此外，今年4月，用可溶性SIRPα Fc融合蛋白TTI-621阻断CD47-SIRPα轴的治疗也显示了在塞扎里综合征(皮肤T细胞淋巴瘤的白血病变体)患者中有希望的早期临床结果。虽然只有5名患者被纳入相关试验，但这些结果为通过阻断CD47-SIRPα治疗高侵袭性T细胞恶性肿瘤提供了积极的支持[24]。这些积累的数据表明，靶向吞噬作用检查点为开发新的癌症免疫疗法提供了新的途径，并有望在癌症治疗领域带来新的突破。
9月28日，中国抗体协会将进入湾区，在旧金山机场附近的万豪酒店举办mAb TAKLS线下沙龙。本次活动的主题是抗体药物的“新靶点”。严博士、基因泰克首席科学家严应邀作为嘉宾之一。闫希会博士带给我们的主题是“吃，还是不吃，这是问题——关怀吞噬作用发展治疗学”，这给我们带来了吞噬作用免疫治疗学的新思路。
颜，博士
分子肿瘤学首席科学家
基因泰克
严博士目前是基因泰克公司分子肿瘤学部门的首席科学家。严博士在凯斯西储大学获得博士学位后，加入基因泰克公司担任博士后。多年来，严博士在多个领域产生了研究兴趣，包括肿瘤坏死因子/肿瘤坏死因子受体超家族、B细胞生物学、血管发育、淋巴管生成、肿瘤血管生成、吞噬作用、先天癌症免疫传感和癌症免疫治疗。
参考文献:
[1]冯等.吞噬作用检查点作为肿瘤免疫治疗的新靶点.《自然评论癌症》(2019)。
[2]塞弗特，m .等。人类信号调节蛋白在正常细胞上表达，但在白血病髓样细胞亚群上不表达，并介导涉及其反受体CD47的细胞粘附。《血》(1999)。
[3]戈登，S. R .等。肿瘤相关巨噬细胞的PD-1表达抑制吞噬作用和肿瘤免疫。《自然》(2017)。
[4]肿瘤教育巨噬细胞促进肿瘤进展和转移。纳特。癌症评论(2004)。
[5]Barkal，A. A .等.抑制性受体LILRB1与MHC类的结合抑制巨噬细胞，是癌症免疫治疗的目标。纳特。免疫。(2018).
[6] Golay，J .等.糖原工程CD20抗体双珠单抗比利妥昔单抗更有效地激活中性粒细胞并通过CD16B介导吞噬作用。血(2013)。
[7]刘，x .等. CD47阻断触发T细胞介导的免疫原性肿瘤的破坏。纳特。Med。(2015).
[8] Sockolosky，J. T .等人.对CD47阻断的持久抗肿瘤反应需要适应性免疫刺激。继续。Natl Acad。Sci。(2016).
[9]Rakoff-Nahoum，s .Toll样受体与癌症。纳特。癌症评论(2009)。
[10] Majeti，r .等. CD47是人类急性髓系白血病干细胞的不利预后因子和治疗性抗体靶点。Cell (2009)。
[11]威林厄姆，S. B .等。CD47-信号调节蛋白α(SIRPα)相互作用是人类实体肿瘤的治疗靶点。继续。Natl Acad。Sci。(2012).
[12]刘，等.具有抗癌治疗潜力的人源化抗CD47抗体的临床前开发.PLOS一号(2015)。
[13] Weiskopf，k .等.工程化SIRPα变异体作为抗癌抗体的免疫治疗佐剂。《科学》(2013)。
[14]林，郭海燕等，-621 (SIRPαFc)，一种CD47阻断的癌症免疫治疗剂，通过多个极化的巨噬细胞亚群触发淋巴瘤细胞的吞噬作用。PLOS一号(2017)。
[15] Petrova，P. S .等. TTI-621 (SIRPαFc):一种CD47阻断的先天免疫检查点抑制剂，具有广泛的抗肿瘤活性和最小的红细胞结合。Clin。《癌症研究》(2017年)。
[16] Betancur，P. A .等人. CD47相关的超增强子将促炎信号与乳腺癌中CD47的上调联系起来。纳特。社区。(2017).
[17]晁，马平等.抗CD47抗体与利妥昔单抗协同作用，促进吞噬作用，根除非霍奇金淋巴瘤.Cell (2010)。
[18]Ngo，m .等.靶向D47和CD271的抗体治疗有效地抑制了患者来源的异种移植物中的黑色素瘤转移。细胞代表(2016)。
[19]Weiskopf，k .等. CD47阻断免疫疗法刺激巨噬细胞介导的小细胞肺癌的破坏。J. Clin。投资。(2016).
[20]张，等.抗CD47治疗刺激和极化巨噬细胞吞噬胶质母细胞瘤，促进体内极化巨噬细胞.PLOS一号(2016)。
[21]边，等. CD47-SIRPα相互作用和IL-10抑制炎症诱导的巨噬细胞对健康自身细胞的吞噬作用.继续。Natl Acad。Sci。(2016).
[22]刘，等.肿瘤细胞的内靶向性和适应性双重检查点限制了免疫逃避。细胞代表(2018)。
[23]阿德瓦尼，等.非霍奇金淋巴瘤中Hu5F9-G4和利妥昔单抗对CD47的阻断.英国医学杂志。(2018).
[24]约翰逊，李德生等.靶向CD47在塞扎里综合征中的应用.血液adv(2019)。
欢迎参加“走进湾区”mAb TALKS系列活动
为了更好地服务湾区会员，深入参与湾区抗体药物的开发过程，迎接全球创新抗体药物研发的挑战，中国抗体协会将于2019年9月28日进入湾区，在旧金山机场附近的万豪酒店举办线下mAb TALKS沙龙。本次沙龙的主题是“新奇目标”，包括嘉宾演讲、午餐会、参展商展览和餐后交流。本次活动邀请了多位来自加州抗体药物行业的大商，专注于创新抗体药物的研发，期待更多活动的后续更新。欢迎所有同事参加这次盛会。要注册，请扫描以下二维码或进入https://chineseantibody.org/mab-talks-in-the-bay-area-2019:官网
活动时间:2019年9月28日9:30-15:00
本次沙龙活动的赞助商招募工作已经开始，并提供了相关的展示机会。希望有兴趣参与中国抗体药物社区平台建设的国内外企事业单位，以及希望展示优质项目、产品和服务的企事业单位，可以第一时间联系我们，咨询赞助事宜(赞助商@中国抗体. org)，感谢以下赞助商对本次活动的大力支持。
声明:中文抗体微信微信官方账号中包含的文章/图片等稿件，在网上部分转载/复制。版权归原作者所有，不代表协会意见。保留转载文章的出处以及原发表媒体上的署名形式和版权声明(如有)，但协会不负责核实转载文章的版权归属和权利瑕疵。如任何单位或个人认为协会转载的文章涉嫌侵犯其合法权益，请及时向协会提交书面意见，并提供相关证明材料和理由，协会在收到上述文件后将采取相应的删除措施。
1.《吞噬细胞的作用 吞噬作用检查点免疫疗法最新进展》援引自互联网，旨在传递更多网络信息知识，仅代表作者本人观点，与本网站无关，侵删请联系页脚下方联系方式。
2.《吞噬细胞的作用 吞噬作用检查点免疫疗法最新进展》仅供读者参考，本网站未对该内容进行证实，对其原创性、真实性、完整性、及时性不作任何保证。
3.文章转载时请保留本站内容来源地址，https://www.lu-xu.com/jiaoyu/1560385.html
