王松灵 干细胞在口腔疾病治疗中的应用前景——王松灵教授

首都医科大学附属北京口腔医院

引导阅读

随着生活质量和教育水平的提高，人们越来越重视口腔健康，对治疗效果的要求也越来越高。干细胞疗法为我们开辟了一个新的治疗理念。卫生部门为疾病治疗提供更有效的对策，这不仅是不可推卸的责任，也是牙医和牙科研究人员的机遇和挑战。本期我将为大家带来王松灵教授在《中华口腔医学杂志》上的一篇短文，以便系统了解干细胞在我国口腔医学领域的研究和应用情况。主要内容包括:

★牙源性干细胞的安全性

★牙源性干细胞本身的特点

★牙源性干细胞的应用前景

★牙源性干细胞的转化研究及临床应用

★基于干细胞的组织再生和疾病治疗机制研究

口腔颌面部疾病包括感染、炎症、外伤、肿瘤等。，广泛涉及牙齿、骨骼、粘膜、腺体等软硬组织。这些疾病可引起颌面部组织器官的缺损、功能障碍或丢失，影响全身疾病的进展和全身健康，严重威胁人们的身心健康。

目前治疗受限于机体组织的自我修复能力。当口腔颌面部组织器官面临缺损或缺失时，传统的治疗方法不能完全恢复组织器官的形状和功能。新技术的推广应用大多是在原有治疗方法的基础上进行改进和完善，疗效有限。随着以干细胞和生物材料为代表的再生医学的蓬勃发展，为口腔疾病的治疗打开了新的大门，并引入了新的治疗策略。

干细胞是一种具有自我更新和多向分化潜能的原始细胞，在特定条件下可以分化为各种组织和器官。随着科学研究的不断推进，干细胞的各种功能特性及其在体内的作用不断被挖掘和补充。干细胞不仅具有分化为组织的能力，其分泌产物也能发挥重要作用。丰富的功能潜力赋予干细胞广阔的研究和应用前景。

近20年来，干细胞在口腔医学领域的研究和应用取得了很大进展。阐明了牙源性干细胞的特点及其在口腔疾病治疗中的应用，并探讨了其作用机制。我国口腔医学领域干细胞研究虽然起步早，但发展迅速，在大动物转化研究等临床前研究和临床试验方面引领国际发展方向。

牙源性干细胞的安全性

任何新的治疗方法的安全性都非常重要，干细胞应用的安全性是关注的焦点。

从干细胞的发育来源来看，干细胞主要分为胚胎干细胞、成体干细胞和诱导多能干细胞(IPSC)。从干细胞供体来源来看，干细胞可分为内源性干细胞(自体)和外源性干细胞(异体)。成人干细胞来源广泛，是干细胞治疗的有效来源。与胚胎干细胞和iPSC相比，成体干细胞分化相对成熟，更接近组织。

目前口腔医学领域应用最广泛的成人干细胞主要有牙髓干细胞、牙周膜干细胞、乳牙干细胞、牙根尖乳头干细胞、牙囊干细胞等；非牙源性干细胞中的骨髓间充质干细胞和脂肪源干细胞。

牙源性干细胞的安全性评价，包括短期和长期毒性、致瘤性、促瘤性、生殖细胞影响等。，是由国家指定的权威部门中国食品药品检验所进行的。内源性干细胞(自体)的安全性是肯定的。

由于牙源性干细胞免疫原性低，免疫调节能力强，因此牙源性干细胞在啮齿动物、小型猪等大型动物中的同种异体应用包括同种异体和异种牙源性干细胞，所有研究结果表明其应用也是安全的。在人类中同种异体应用牙源性干细胞的安全性有待临床试验后确定。胚胎干细胞和iPSC在口腔医学中很少研究，其安全性有待进一步研究。

牙科干细胞有自己的特点

在许多成体干细胞中，牙源性干细胞与非牙源性间充质干细胞相比有其自身的特点。

牙髓干细胞、牙周膜干细胞、牙乳头干细胞等牙科干细胞比骨髓间充质干细胞、脂肪源性干细胞具有更强的增殖能力。牙髓干细胞经20代培养后仍能保持良好的增殖能力，而其他间充质干细胞多数经10代左右增殖后出现分化、衰老和凋亡。

牙源性干细胞具有良好的免疫调节能力，分化为成骨细胞后仍具有免疫调节作用。

因为牙齿发育来源于神经嵴细胞，所以牙源性干细胞具有分化为神经细胞的能力，包括多巴胺能神经元细胞。

牙科干细胞具有广阔的应用前景

研究表明，牙源性干细胞具有广阔的应用前景。

基于牙源性干细胞的组织工程可以用可再生的生物根修复牙齿缺损。利用牙髓干细胞复合支架材料再生牙本质和牙周膜干细胞膜再生支架材料周围的牙周膜，利用自体或异体牙源性干细胞可在小型猪颌骨中成功再生具有牙周膜结构的生物根，在牙冠修复后可发挥生理功能。

与义齿和种植体相比，生物根具有明显的优势，其硬度、弹性模量等物理力学性能更接近天然牙，尤其是牙周膜的重要结构更符合生理要求。

基于干细胞的牙周再生结果为牙周炎的治疗带来了新的希望。在小型猪牙周炎模型中，注射同种异体人牙髓干细胞或干细胞膜对牙周炎有较好的治疗效果。在多种干细胞中，牙髓干细胞、牙周膜干细胞和骨髓干细胞已被证明可有效治疗牙周炎并可形成牙周膜样结构。

发现同种异体牙源性干细胞通过分泌前列腺素E2调节T细胞，通过分泌程序性凋亡因子1调节无免疫排斥的B细胞。利用乳牙干细胞再生颌骨大面积骨缺损、牙本质和牙髓组织已在大型动物实验中获得成功。在牙槽骨和颌骨的再生过程中，有许多关于不同干细胞联合不同生物支架材料再生骨组织的研究。生物材料的理化性质、降解速率、小分子成骨诱导药物等。会对干细胞的骨再生效果产生重大影响。

目前，通过对干细胞调控机制的深入研究，生物材料各方面的优化和修饰，以及三维打印等新技术的支持，不仅促进了干细胞的成骨分化，也为未来的个性化临床治疗铺平了道路，促进了骨组织工程技术的发展。

间充质干细胞具有免疫调节和抗炎作用，在自身免疫性疾病中取得了良好的效果。动物实验结果表明，骨髓间充质干细胞和牙髓干细胞对干燥综合征和系统性红斑狼疮有明显的治疗作用，临床研究也取得了良好的效果。随着牙源性干细胞性能和调控的进一步研究，其在口腔和全身其他疾病治疗中的应用将越来越多。

加强转化研究和临床应用是关键

在干细胞治疗作为一种新的治疗模式应用于临床之前，研究干细胞治疗的转化是非常重要和困难的。

目前，我国明确规定，要广泛推广应用干细胞，唯一的途径是获得食品药品监督管理局(FDA)批准的干细胞新药。

干细胞转化研究和临床前研究包含许多内涵。一是要完善干细胞制备的标准化流程，制备标准化、便捷的干细胞制剂；其次，要明确干细胞治疗的有效性和综合安全性评价，在大型动物研究平台上开展转化研究，获得更直接的参数供临床参考，具有重要的现实意义；第三，需要规范的临床试验、临床推广应用方案和疗效观察。

干细胞药物已在世界范围内用于疾病的临床治疗。例如，FDA 2009年批准的“Prochymal”，来源于骨髓间充质干细胞，应用于移植物抗宿主病和肠道炎症性疾病克罗恩病，被称为世界上第一种干细胞治疗药物。

在我国口腔医学领域，学者们在牙源性干细胞的转化方面做了大量的工作，特别是第四军医大学牵头的自体牙周膜干细胞治疗牙周病的临床研究和首都医科大学牵头的异体牙髓干细胞注射治疗牙周炎的临床研究。

我国学者研发的牙髓间充质干细胞新药已经完成了各种临床前研究，获得了相应的材料数据，正在等待国家FDA的批准。相信通过中国科学家的不懈努力，牙源性干细胞药物将在不久的将来进入临床应用。

基于干细胞的组织再生和疾病治疗机制的深入研究

干细胞在治疗疾病方面具有良好的临床应用前景，牙源性干细胞在口腔组织再生方面具有巨大的潜力。

在组织再生过程中，局部微环境和全身免疫系统对干细胞的结局和调节有很大影响。干细胞与机体和宿主的微环境相互作用的机制以及干细胞的结果需要进一步讨论。

生物材料作为支架，也起到调节微环境的作用。目前口腔领域的生物材料基本来自全身其他系统的生物材料。开发适合口腔组织再生的生物材料是口腔研究者的重要方向。

此外，利用间充质干细胞的免疫学特性，探讨其在炎症性疾病和自身免疫性疾病中的治疗特点和机制，将为更多疾病的治疗提供具有重要临床价值的参考。在前进的道路上，汲取前人打下的坚实的理论基础和宝贵的研究经验，利用快速发展的科学技术改进治疗策略，促进干细胞治疗逐渐成熟，是我们共同的目标。

作者简介

王松灵，教授，首都医科大学副校长。中华口腔医学会副会长兼口腔生物医学专业委员会主席，中国抗衰老促进会副会长兼跨学科专业委员会主席，中国高等教育协会口腔教育组组长。JOR副主编，包括Am J StemCells和口腔疾病在内的7种英文期刊编委会，包括中国口腔医学杂志在内的6种期刊副主编。发表论文208篇，其中106篇由通讯作者在《PNAS》和《血》等英文期刊上发表，9篇用英文评论。国际牙科协会颁发的威廉·吉斯奖、JDR最佳封面论文奖、国际再生医学和干细胞奖；第一完成人获得2003年和2010年国家科技进步二等奖两项；荣获卫生部全国优秀科技工作者和有突出贡献的中青年专家称号。承担国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金重点项目。研究方向:唾液腺疾病的诊断和治疗、基础研究、牙齿发育和再生。哺乳动物细胞膜的硝酸盐转运通道最早是利用唾液腺模型器官发现的，参与体内一氧化氮的代谢，具有调节血流、免疫和保护机体等重要功能。利用同种异体干细胞再生生物根修复牙齿缺失和治疗牙周炎；用小型猪模型动物探索乳牙和恒牙的发育和替换模式及其分子调控机制。

来源:中华口腔医学杂志，2017，52(10): 585-587，此公共平台转载已获授权

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