g510 KRAS突变肺癌新希望：新药AMG510Ⅰ期临床数据

KRAS是一种GTP结合蛋白，可将受体酪氨酸激酶激活与细胞内信号转导结合起来。KRAS G12C突变通常发生在约13%的肺癌患者、3%的结直肠癌和阑尾癌患者以及1%~3%的其他实体瘤患者中。目前还没有批准对这种突变的治疗。

AMG 510是一种新型小分子，通过将KRAS锁定在非活性GDP结合状态，可以特异性地、不可逆地抑制KRAS。

这是一项多中心、开放标记的一期临床研究，首次在患有局部晚期或转移性KRAS G12C突变的成年患者中进行。入选患者被证实患有可测量或可评估的局部晚期或转移性KRAS G12C突变实体瘤，并且之前接受过针对肿瘤类型和疾病状态的标准化治疗，并且没有患者出现脑转移。

共有35名患者参与了试验，包括14名非小细胞肺癌患者、19名结直肠癌患者、2名阑尾癌患者和9名因疾病进展而停止试验的患者。试验中有29名可评估患者，包括10名非小细胞肺癌患者、18名结直肠癌患者和1名阑尾癌患者。

将35例患者随机分为三组，分别给予180mg、360mg、720mg和960mg氨甲喋呤治疗。本试验的主要观察终点是AMG510的安全性和耐受性，包括不良反应和剂量限制毒性(DLTs)的发生率，而次要观察终点是客观反应率(ORR)、反应持续时间(DOR)和无进展生存期(PFS)。

登记患者的人口特征如下:中位年龄为55岁，40%为男性，60%为女性，88%为白人，11%为非白人。ECOG评分为0的患者占20%，ECOG评分为1的患者占77%，ECOG评分为2的患者占3%。所有患者都接受了两种或两种以上的系统治疗。

结果显示，10例非小细胞肺癌中5例部分缓解，4例稳定，仅1例进展，有效率为50%，疾病控制率为90%。5名部分缓解的患者仍在服药。

19例结直肠癌等实体瘤患者中，未发现部分缓解，14例稳定，5例进展，疾病控制率74%。

AMG510最常见的不良反应是食欲不振、腹泻、疲劳、头痛、咳嗽、潮热和恶心。6例患者出现严重不良反应，其中2例出现3级不良反应(肺炎、恶性胆道梗阻)，1例出现4级不良反应(心包积液)，3例出现致命不良反应(呼吸困难、结直肠癌转移)。这些不良反应与AMG510治疗无关。

与AMG510治疗相关的常见不良反应包括腹泻、食欲不振、恶心、肌酸磷酸激酶升高、AST升高或改变、ALT升高或改变、碱性磷酸酶升高、唇炎、高钾血症、蛋白尿、口干、胀气、呕吐、疲劳、白细胞减少、发热、关节炎、潮热。

与AMG510治疗相关的3级不良反应包括贫血和腹泻。35例患者未出现DLTs、4级药物相关不良反应和严重药物相关不良反应。

1.AMG510是KRAS G12C的新型不可逆抑制剂；

2.对35名患者进行的剂量水平试验证实，AMG510安全且耐受性良好，未观察到剂量限制毒性。随访治疗期间未发现累积毒性。

3.初步观察了AMG510单药治疗KRAS G12C非小细胞肺癌患者的抗肿瘤活性，10例非小细胞肺癌患者中5例部分缓解(4例确诊)。

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