科技日报谈病毒溯源 并不仅仅是为了满足好奇心

科技日报谈病毒溯源。大家都想知道，SARS-CoV-2是从哪里来的？找到致病病毒的来源就是所谓的“病毒溯源”。

“这不仅是为了满足好奇心，更重要的是，它对传染病的防治具有重要意义。找到病毒的来源，了解病原体是如何发展成一种对人类造成疾病的病毒，就可以回答病毒是否会反复出现，也就是是否所有关心它的人都会回来。”中国科学院院士、中国科学院上海生命科学研究所研究员赵国平在接受《科技日报》采访时表示。

然而，虽然全世界的科学家都在努力寻找，但SARS-CoV-2的起源似乎仍然令人困惑。“事实上，不仅是SARS-CoV-2，人类历史上的许多疾病，如艾滋病、SARS等，在探源方面都取得了很大的进步，但至今仍在继续。病毒溯源本身就是一个科学问题，复杂，耗时长，具有不确定性。”赵国平说。

根据科学证据追踪源头以发现病原体需要符合科赫定律

“对于未知病原病毒的溯源，至少要采取两个步骤:第一步，先找到病原病原体；第二步，先确定是哪只动物感染，也就是病毒的天然宿主。这一步还需要探索病毒从自然宿主到感染者，再到人际传播的过程和机制。”赵国平说。

赵国平说，病毒的可追溯性需要证据，这是一个科学证明的过程。证据主要有两种，一种是生物学证据，包括病因学、临床医学和流行病学。其优点是“真实世界”成像，但也存在采集过程中人为干扰、实验过程困难等问题。另一种是分子生物学证据，包括基因组测序、抗体检测等。它的优点是“确切”，但不那么容易与生物证据建立联系。

要找到病原体，需要满足科赫定律。中国疾病预防控制中心病毒性疾病预防控制所吴研究员介绍，科赫定律是由德国细菌学家罗伯特·科赫提出的。指确定一种病毒为病原微生物的四个标准:同一种微生物出现在每一个病例中，不存在于健康人群中；有必要从宿主中分离这种微生物，并在培养基中获得纯培养物；用这种微生物的纯培养物接种健康、敏感的宿主，同样的疾病会反复发生；这种微生物可以从实验宿主中分离并再次培养。

当非典爆发时，荷兰鹿特丹伊拉斯谟大学的两个团队使用这一规则来确定非典-冠状病毒(SARS-CoV)是非典的病原体。他们用SARS-CoV感染食蟹猴，表现出与人类感染SARS-CoV相似的症状。从感染猴体内分离出的病毒与接种时的病毒相同，在感染猴体内可检测到SARS-CoV特异性血清转化。

然而，吴说，找到病原体只是追查源头的第一步。中华菊蝠是否是SARS唯一的自然宿主，它携带的病毒是如何变异成果子狸携带的病毒，还有待进一步研究。

“完全按照科赫定律寻找病原体需要很长时间。当今时代，需要运用血清转化、基因测序等分子生物学手段，加快疑似病原体的鉴定:属于什么物种，是否为未知新物种等。从溯源的全过程来看，最终生物学和分子生物学两大技术获得的信息证据会汇聚成一条链，相互印证，才算是任务的真正完成。”赵国平补充道。

“零病人”是可追溯性的重点和难点

“一般来说，病毒溯源有两条途径，一是流行病学调查，二是动物和环境中病毒分布调查。”南方医科大学生物安全三级实验室主任赵伟说。

赵伟说，一般传染病溯源的流行病学调查，是从发现的第一个病人的接触史开始的，也就是寻找“病人零”，但寻找就更难了。

以艾滋病为例。1980年10月至1981年5月，洛杉矶5名健康青年患卡氏肺孢子虫肺炎，这是一种非常罕见和严重的感染，通常只发生在免疫功能严重的人身上。五名年轻人的病情迅速恶化，报告时有两人死亡。这是发现的第一个艾滋病患者，但据推测，这种疾病已经在世界上传播了很长时间。

八年后的1988年，一项研究发现了一个更早的美国病人。当研究人员在1968年检查一个名叫罗伯特·雷福德的15岁青少年留下的组织样本时，他们发现它是艾滋病毒阳性的。10年后的1998年，科学家在刚果金萨沙发现了一份1959年的血样，并发现其中含有HIV-1。这是目前能准确追溯到的最早的艾滋病“病人零号”。但他真的是“0号”吗？目前还不清楚。

其次，调查病毒在动物和环境中的分布是最直接、最重要的手段。例如，赵薇介绍，科学家发现，非洲南喀麦隆的灵长类动物携带SIV病毒，这与艾滋病病毒非常相似，即猴免疫缺陷病毒。因此，有科学家提出了“受伤猎人”的理论，即受伤的猎人在灵长类动物中接触到病毒时首先被感染。埃博拉出血热是现代最危险的传染病之一，大多数科学家认为它起源于果蝠，因为撒哈拉中部和南部非洲有不同种类的果蝠可以携带这种病毒。

近年来，生物信息学技术取得了快速进展。科学家可以通过基因同源性比较确定不同病毒株之间的亲缘关系和传播过程，甚至可以通过分子钟理论计算出某种病毒的起源时间。但从可追溯性来说，这些并不能取代传统的流行病学调查。

在赵国平看来，从自然来源追踪新病毒的来源就像刑事警察破案一样。刑警到达犯罪现场，首先收集证据，然后多方调查，形成各种假设；循着痕迹，排除和寻找新的证据和线索，最终找到嫌疑人。同时，犯罪嫌疑人交代了犯罪过程，确定了犯罪第一现场和犯罪工具的藏匿地点，与获得的证据相互印证。任何一个环节出了问题，都可能没有结果。

很难追查源头。每个人都必须有合理的期望

病毒是狡猾的，尤其是基因是由核糖核酸而不是脱氧核糖核酸组成的病毒，更容易发生突变，突变程度更高，速度更快。

赵国平介绍说，冠状病毒是一种更狡猾的RNA病毒。它的基因组比较大，也容易出现大片段变异，包括缺失和重组。当然，大多数突变都不利于病毒的生长和繁殖，所以在病毒复制过程中自然被淘汰。

赵国平认为，在病毒的跨物种传播过程中，有必要积累那些适应新宿主的变异，形成在人群中传播的“传播克隆”，即被反复检测和测序并在世界各地传播的病毒株。但这种早期积累过程中的变异大多没有明显的人类感染的“表型”，被发现的概率自然很低；但这是溯源所需要的“科学证据”。

以非典为例，赵国平解释说，自非典爆发以来，科学家们一直在寻找源头。2005年，科学家在三种蝙蝠中发现了类SARS冠状病毒，但基因组序列与SARS冠状病毒相差太大。直到2015年，在中国菊蝠中发现了SARS样冠状病毒，与人类SARS冠状病毒基因组序列有96%的相似性，与人类细胞受体ACE2结合的S蛋白氨基酸序列有97%的相似性，可视为SARS冠状病毒的天然宿主。

“病毒可追溯性极其困难，包含许多不可控因素。一些证据已经丢失，可能永远找不到了。在很多情况下，不可能将链条完全连接起来。有些经过长期研究可能不太清楚，只能形成推论，更多的还是找到节点证据。对此，每个人都要有合理的期待。”赵国平强调。