蝙蝠科 中国蝙蝠冠状病毒的起源与跨种传播

作者:石课题组

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近日，由美国生态健康联盟主席彼得·达扎克(Peter Daszak)教授、中国科学院武汉病毒学研究所课题组石、广东生物资源应用研究所、杜克大学-新加坡国立大学医学院联合完成的预印研究论文《蝙蝠冠状病毒在中国的起源和跨物种传播》在BioRiv网上发表。

本研究使用的数据集涵盖了迄今为止在中国发现的所有类型的蝙蝠冠状病毒，揭示了中国蝙蝠冠状病毒的丰富多样性。作者从宿主物种和地理区块两个方面综合分析了我国蝙蝠冠状病毒进化多样性的潜在热点

蝙蝠是冠状病毒的重要天然宿主，许多引起人畜疾病的冠状病毒都与蝙蝠有关。如2003年SARS冠状病毒引起SARS疫情，2016-2017年广东发生猪急性腹泻综合征(SADS)冠状病毒。此外，蝙蝠冠状病毒也被认为是中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒等人类冠状病毒的进化祖先。

很多人对蝙蝠有一个大致的了解。蝙蝠其实是所有翼手目动物的总称，不是某一种动物，而是19科1000多种动物的总称。蝙蝠在不同的地区和物种中差异很大。两种蝙蝠的亲缘关系可能比人类和猴子更远，不同蝙蝠携带的冠状病毒也不同。Bat冠状病毒并不仅仅指一种或几种冠状病毒，而是一个遗传多样性丰富的集群。

我们通常听到的SARS相关冠状病毒和MERS相关冠状病毒只是蝙蝠冠状病毒这一大群的成员。冠状病毒包括α、β、γ和δ四个属，每个属下又包括几种冠状病毒。国际病毒学分类委员会鉴定的17种α冠状病毒和12种β冠状病毒中，有19种与蝙蝠有关，其中14种只在蝙蝠中发现。每种蝙蝠冠状病毒都含有不同的变异株。目前，与人类和动物疾病相关的蝙蝠冠状病毒仅占所有蝙蝠冠状病毒的一小部分。

蝙蝠在中国分布广泛，种类繁多。分布区域和蝙蝠种类的多样性直接促成了我国蝙蝠携带冠状病毒的遗传多样性。然而，我们仍然缺乏对冠状病毒在其蝙蝠宿主中的进化和多样性的充分了解。

中国分布的蝙蝠携带的冠状病毒有哪些进化特点？

冠状病毒会在不同蝙蝠宿主之间跨物种传播吗？

冠状病毒在中国不同地区蝙蝠种群中的传播规律是怎样的？

本研究对这些问题进行了分析和探讨。

研究数据组

本研究是基于1246个冠状病毒基因序列的生物信息学分析。包括从全国各地采集的蝙蝠肛门拭子或粪便样本中检测到的630个大小约为440bp的冠状病毒RNA依赖型RNA聚合酶(RdRp)基因的部分序列，以及不同研究团队在GenBank中公布的608个中国蝙蝠冠状病毒基因序列。根据这些病毒序列对应的bat宿主物种信息和采样信息，进一步建立两个病毒序列数据组，分别与宿主物种和地理来源相关联。在分析蝙蝠冠状病毒的地理演化时，根据蝙蝠的种类及其在中国不同省份的多样性，本研究划分了6个动物地理区域(西南、北、中北部、中部、南部和海南岛)。

蝙蝠冠状病毒在中国的分布(a)中国不同动物地理区域蝙蝠α-冠状病毒和β-冠状病毒序列的数量(b)不同省份蝙蝠冠状病毒部分RdRp基因序列的数量(灰色代表α-冠状病毒，黑色代表β-冠状病毒)。不，北方地区；CN，中北部地区；CE，中部地区；所以，南方地区；西南，中国西南部；嗨，海南岛。

蝙蝠冠状病毒的祖先宿主

在中国，携带冠状病毒的蝙蝠宿主包括属于河马科、小翼蝠科、菊头蝠科、胡蜂科和翼足类的蝙蝠。本研究利用冠状病毒RdRp基因序列数据集，通过贝叶斯方法构建系统进化树，并对蝙蝠α-冠状病毒和β-冠状病毒的祖先宿主进行分析。

蝙蝠携带的α-冠状病毒由7个科组成，对应于不同的分类亚属。其中，鼻病毒亚属在冠状病毒进化过程中较早从其他亚属中分离出来。该亚属的冠状病毒起源于钹科的蝙蝠，其成员主要是与蝙蝠冠状病毒HKU2相关的冠状病毒，包括猪急性腹泻综合征冠状病毒(SADS-CoV)，该病毒在物种间传播并导致仔猪致命性腹泻。

十方病毒亚属主要包括来自金霉菌科和河马蝇科的HKU10相关冠状病毒。Myotocovirus亚属、Pedacovirus亚属和Nyctacovirus亚属包括鼠耳蝠冠状病毒HKU6和小黄蝠冠状病毒512等。微小病毒亚属包括冠状病毒如香港大学7、香港大学8、1A等。分析表明，除了Rhinacovirus亚属以外，灰霉科可能是蝙蝠α-冠状病毒的祖先宿主。

基于蝙蝠冠状病毒RdRp基因序列数据组构建进化树分析蝙蝠α和β冠状病毒祖先宿主家族

batβ-冠状病毒由四个亚属组成。默贝病毒亚属以Batmobile为宿主，包括MERS相关冠状病毒、bat冠状病毒HKU4、HKU5等。萨贝病毒亚属的蝙蝠冠状病毒主要包括来自蝙蝠菊的SARS相关冠状病毒。诺贝病毒亚属来源于凤尾蕨科的食果蝙蝠；希波克拉底病毒亚属由希波克拉底科的蝙蝠携带。与α-冠状病毒相似，蝙蝠β-冠状病毒的进化祖先宿主也可能是两个科的蝙蝠，即金霉菌科和蝙蝠蛾科。在SARS病毒亚属的进化树上，可以进一步发现SARS-CoV-2中的SARS-CoV-2与Bat的类SARS冠状病毒中发现的几种冠状病毒密切相关。

基于蝙蝠冠状病毒、穿山甲冠状病毒、SARS-CoV-2和SARS-CoV部分RdRp基因序列的进化树

冠状病毒在不同蝙蝠宿主间的跨物种传播

α-和β-冠状病毒的不同亚属使用特定的bat作为它们的宿主，但也存在宿主转化的现象。作者分析了冠状病毒在不同科蝙蝠中的跨宿主传播。结果表明，蝙蝠α冠状病毒的横断面传播率是β冠状病毒的5倍。在α-冠状病毒中，金翅目和翼手目的跨科传播更为常见。在β-冠状病毒中，蝙蝠菊的跨科传播高于其他科的蝙蝠。

每科蝙蝠进一步划分为若干蝙蝠属，作者还分析了不同属间的跨宿主传播。在现有的数据组中，检测到α-冠状病毒发生20种跨属传播事件，β-冠状病毒发生16种跨属传播事件。蝙蝠α-和β-冠状病毒跨属传播的估计发病率相似。其中，菊头蝠和小翼蝠是α-冠状病毒属间传播的主要来源宿主，而β-冠状病毒的属间传播最多来自柔鱼。

α-和β-冠状病毒在不同属蝙蝠中的跨宿主传播

蝙蝠冠状病毒在中国的时间演化

除了在不同蝙蝠宿主间的传播外，作者还利用贝叶斯离散系统地理模型分析了中国蝙蝠冠状病毒在不同动物地理区域间的传播特征。

分析结果表明，在α-冠状病毒中，包括蝙蝠冠状病毒(SADS相关冠状病毒)在内的鼻病毒亚属成员可能起源于中国南方。其他蝙蝠α-冠状病毒在进化史上可能是从西南地区开始，然后传播到其他地区的。对于β-冠状病毒，南部区域可能是默贝病毒亚属(bat coronavirus HKU4，HKU5等)的地理进化起源。)和萨贝病毒亚属(SARS相关冠状病毒)。诺贝病毒(bat coronavirus HKU9)和流感病毒亚属可能起源于中国西南地区。那么β-冠状病毒可能会从中部地区向其他方向传播，从北部地区向南传播。

蝙蝠α-和β-冠状病毒在不同动物地理区域间的传播路径分析

总结本研究的主要分析结果，包括以下几点:

α-冠状病毒在不同种类蝙蝠宿主之间的传播比β-冠状病毒更频繁。和α-冠状病毒相比，β-冠状病毒和蝙蝠宿主共进化特征更明显，受到的宿主限制性更强。在各种蝙蝠中，与菊头蝠有关的跨科传播和跨属传播事件出现的更多，提示菊头蝠在我国蝙蝠α-和β-冠状病毒的演化进程中扮演着重要角色。中国南方地区和以云南为代表的西南地区分布有丰富的蝙蝠α-和β-冠状病毒各个家系成员，分析也揭示出一些源于这两个地区较为古老的蝙蝠冠状病毒传播扩散路径。表明这两个地区可能是蝙蝠冠状病毒进化和多样化的中心地区。

本研究使用的数据集涵盖了迄今为止在中国发现的所有类型的蝙蝠冠状病毒，揭示了中国蝙蝠冠状病毒的丰富多样性。作者从宿主物种和地理区块两个方面综合分析了我国蝙蝠冠状病毒进化多样性的潜在热点。研究结果为今后发现蝙蝠传播的冠状病毒以及积极监测来自其他国家和地区蝙蝠的人畜疾病提供了策略。

该研究由美国生态健康联盟和中国科学院武汉病毒学研究所完成。其中武汉病毒研究所负责冠状病毒检测和bat样本测序，生态健康联盟负责生物信息学分析和文章撰写。

需要指出的是，虽然本文的题目是《我国蝙蝠冠状病毒的起源和跨物种传播》，但它研究的是冠状病毒在不同蝙蝠之间的跨物种传播，而不是病毒从蝙蝠向人类的传播。本文关注的是蝙蝠冠状病毒的整体宏观进化，而不是特定冠状病毒的蝙蝠起源。

参考:https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.31.116061v1