单基因遗传病 中国这项研究，为单基因遗传病带来了曙光

“它的意义不仅在于家族性高胆固醇血症，还在于治疗所有人类单基因遗传病，带来希望和曙光。”

最近，一篇题为“体内AAV-克里斯普/卡斯9介导的基因编辑改善家族性高胆固醇血症患者的动脉粥样硬化”的研究论文在国际著名期刊《循环》上发表，发现体外基因编辑技术可以部分修复与家族性高胆固醇血症相关的突变基因。

上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院的黄鹤峰院士称，该研究成果“意义重大”。她告诉《医学界》:“它的意义不仅在于家族性高胆固醇血症，还在于治疗所有人类单基因遗传病，带来希望和曙光。”

体外基因编辑

FH作为一种常染色体显性遗传疾病，目前尚无治愈方法。会导致患者生命早期的心血管疾病。患者需要终身服用他汀类药物来控制症状，并特别注意饮食。即便如此，很多患者的生命也会在四五十岁的时候走到尽头。但纯合性FH往往对药物治疗无反应，患者在婴儿期可能出现严重的动脉粥样硬化和各种并发症。

本研究由中国科学院生物化学与细胞生物学研究所黄鹤峰院士团队和周斌团队完成。研究小组首先成功建立ldlr 208 x小鼠并造成明显的高胆固醇血症，然后利用腺相关病毒系统地将CRISPR/Cas9传递给ldlr 208 x新生小鼠进行基因编辑和校正。

在小鼠成年后，研究人员发现，与对照组相比，治疗小鼠中约6.7%的等位基因得到修复，LDLR蛋白得到部分表达。令人惊讶的是，研究人员发现，即使LDLR蛋白的表达部分恢复，与对照组相比，治疗组LdlrE208X小鼠的动脉粥样硬化症状、巨噬细胞浸润、脂质蓄积等疾病也明显减轻，循环系统的各项指标也明显改善。

同时，研究人员还检测了CRISPR/Cas9系统的脱靶效应和部分免疫指标，在成年小鼠中未发现明显的脱靶和免疫排斥反应，证明了这种基因编辑治疗的有效性和安全性。

50%的遗传概率

本研究的启示来自黄院士在临床诊治中遇到的两个病例。2015年，为了生一个健康的宝宝，一对夫妇向黄院士求助。在怀孕的王女士的家庭中，包括她自己，许多家庭成员在年轻时就经历了严重的脂质沉积和动脉粥样硬化症状。黄院士通过对几个家族成员的基因检测，发现他们患有基因杂合致病变异引起的杂合子型家族性高胆固醇血症。

50%的HeFH患者可能在每次出生时传播遗传致病变异基因。王女士很幸运。黄院士的团队采集了她的羊水样本，并对她的胎儿进行了产前基因检测，但没有检测到致病突变。她可以安心地迎接一个健康的婴儿。

两年后，黄院士又遇到了另一位FH患者孟女士，她的祖母、母亲、哥哥和她本人都深受FH的困扰。但和王女士不同的是，孟女士已经生了儿子，孩子刚刚上小学，低密度脂蛋白胆固醇已经升高。孟女士希望在黄院士的帮助下，再生一个健康的宝宝。

PGT阻止家庭疾病

以前医学主要靠产前诊断控制单基因疾病，孕妇只能祈求命运的眷顾。如果他们的孩子健康，他们可以正常出生。如果我们遗传致病基因，孕妇将面临痛苦的选择。

黄鹤峰院士告诉《医学界》:“因为产前诊断最早可以在怀孕三个月左右做，基因测序过程需要近一个月，如果非要终止妊娠，孕妇已经怀孕四个月了，羊水穿刺还要再延迟一两个月。对孕妇的心理影响会很大，所以我们会在怀孕前做。”

在第三代试管婴儿技术的帮助下，中国妇女和婴儿开发的PGT诊断技术可以在植入前检测胚胎是否携带致病基因，从而确保孕妇生出健康的婴儿，从而阻断家庭中的遗传病。

“但单基因疾病，除了来自父母的遗传外，还有很多新的，从而成为家庭遗传病的源头。”黄院士说:“否则，依靠技术，我们会慢慢消灭遗传病，但大自然就是这样，不断突变，有的基因突变是往好的方向发展的，人类进化了，有的会带来疾病。”

罕见疾病的曙光

很多罕见的疾病，像FH，可能是遗传的，也可能是遗传给下一代的。欧洲罕见病组织估计，至少80%的罕见病被证实有遗传原因。

世界卫生组织将患病人数占总人口0.65‰-1‰的疾病或病变定义为罕见病，而用于治疗罕见病的药物称为“孤儿药”。由于患者数量少，许多罕见疾病缺乏甚至没有有效的治疗药物。

在临床工作中，黄院士见过各种罕见病患者。“有一种由遗传缺陷引起的肌营养不良——进行性肌营养不良。孩子到了10岁就开始肌肉萎缩，一般13、14岁就死了，很可怜。你来找我们，第一次就没事了。第二次就走不好了。第三次坐轮椅来，第四次就没了。都是小男孩。没有办法。”

虽然罕见病的发病率很低，但罕见病的种类很多，大约一万种，这就导致了罕见病并不罕见的事实。在中国，所有罕见疾病的总发病率可高达1%。

要么没有有效的治疗药物，要么药价太高达不到。这是罕见病患者不得不面对的两个困境，也是黄院士如此重视这项研究结果的原因，因为这项研究为许多罕见病的治疗带来了新的希望。

事实上，成功的基因治疗已经在临床上得到应用。今年上半年，FDA批准用于一次性治疗脊髓性肌萎缩症的基因疗法——左根生(Zolgensma)上市。据说这种疗法可以从根本上解决1型SMA的遗传原因，但同时这种疗法的一次性治疗费用高达210万美元，使其成为世界上最昂贵的药物。

因为90%的SMA患者不能活超过2岁，科学家可以突破一些医学伦理，直接在人体内编辑基因，以求找到治愈疾病的方法。但是FH患者可以长期存活，所以在开始人体实验之前还有很多工作要做。

" PGT和基因编辑技术使得遗传性高胆固醇血症可以预防，并有望治愈."黄鹤峰院士表示，PGT已应用于孕前诊断，以防止单基因疾病的遗传。她希望基因编辑技术成熟用于临床治疗的那一天早点到来，因为到那时，她将不再与那些病人“无所事事”。

本文开篇:医疗行业

作者:田

主管编辑:田

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