mutated AURA研究：奥希替尼一线治疗EGFR阳性非小细胞肺癌

Oxitinib (AZD9291)是非小细胞肺癌EGFR突变的第三代靶向药物。目前的想法是，在第一代靶向药物吉非替尼(iressa)和埃罗替尼(Trocquer)产生耐药性后，如果患者的EGFR基因有T790M突变，那么就再次使用特蕾莎。

有几个问题已经讨论过。

如果患者使用第一代EGFR靶向药物，耐药后检测出T790M突变后再使用Oxitinib，总获益时间会比直接使用第三代靶向药物更长吗？

如果使用第一代靶向药物，间隔使用化疗，是否可以重复使用第一代靶向药物，即Rechallenge？这样，就可以发挥出一种中国传统太极拳(太极拳)对癌细胞的作用，最大限度地延长患者的受益时间。并努力为第三代oxitinib的最终使用争取时间。

如果患者使用第一代EGFR靶向药物，如果耐药性不是由T790M突变引起，那么直接使用第三代靶向药物奥昔替尼是否更好？

以上问题暂时没有很好的回答，需要一定的大样本临床试验来逐步探索清楚。今天我就和大家分享一下最近几天发表的一篇文章，就是第三代EGFR靶向药物Oxitinib直接用于肺腺癌患者(AURA研究)。我们来看看这里的数据。

60例未经治疗的EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者可能有脑转移，但排除间质性肺炎患者，且患者之前未接受过其他药物治疗。这些登记的患者被分成两组(每组30名患者)。一组每天接受80毫克的奥昔替尼，另一组每天接受160毫克的奥昔替尼。其中160mg组有18例患者将剂量降至80mg(占60%)，这些患者为交叉计量组。今天和大家一起分析一下数据。

客观有效率(ORR，指肿瘤缩小到一定量并保持一定时间的患者比例，包括完全有效率和部分有效率):80mg剂量组的ORR为67%，160mg剂量组的ORR为87%。跨测量的ORR为77%。即测量值越高，客观缓解率越高。

如上图所示，反应持续时间(DOR)维度(指从缓解到疾病进展的时期)，80mg的oxitinib测得的反应持续时间为19.3个月，160mg测得的反应持续时间为16.7个月。

80毫克剂量组的平均无进展生存期(PFS，从随机分组到第一次肿瘤进展或死亡的时间)为22.1个月，160毫克剂量组为19.3个月。如果是交叉计量，PFS为20.5个月。根据EGFR基因的突变类型，19个缺失突变的PFS为23.4个月，L858R突变为22.1个月，其他突变类型为8.3个月。

38名患者在疾病进展后抽取血样进行基因检测，检测技术为第二代基因测序(NGS)。50%未检测到肿瘤相关基因突变(ctDNA阴性)。19例患者中有9例检测到可能的耐药机制，1例通过MET基因扩增，1例通过EGFR基因联合KRAS基因突变扩增，1例对MEK1、KRAS和PIK3CA突变耐药。2例患者有EGFR基因C797S突变，1例患者有JAK2突变，另1例患者因HER2基因第20外显子插入而产生耐药性。没有患者用EGFR检测到T790M。也就是说，一线使用奥昔替尼可以抑制T790M突变引起的耐药性。然而，也可以看出，对奥昔替尼产生耐药性的原因是复杂的。

所以我建议在第三代EGFR靶向药物耐药后，一定要做全面的基因检测，因为机制和原因比较复杂，每种耐药的原因比例很低，不建议瞎猜。尤其是晚期癌症会进展很快，我们的治疗其实是在和癌细胞赛跑。

现在让我们回顾一下这篇文章中的三个问题。事实上，如上图所示，以后还会使用奥昔替尼吗？这里还是没有答案，尤其是当本文开头的三个问题必须认真面对的时候，如何治疗患者才能最大化收益，最终的答案可能是基于患者的基因突变谱和治疗过程的突变谱。在这里，我们的团队将跟踪最新的研究数据，并及时向所有患者报告。

与第一代EGFR靶向药物相比，第三代靶向药物Oxitinib的一线使用显示出更高的缓解率和延长的无进展生存期，这非常令人兴奋。而且，晚期治疗的患者不存在T790M突变导致的耐药问题。

从以上数据可以看出，增加奥昔替尼的剂量对治疗效果没有明显的改善，也就是说每天80mg的标准剂量是最好的。因此，许多患者被提醒，如果没有需要或其他证据可以受益，就没有必要增加oxitinib的测量(AZD9291)。

参考文献:

1、拉玛林根等，奥西莫丁尼作为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗。J Clin肿瘤科。2017年8月25日

2、罗素等，《EGFR第三代EGFR全膝关节置换术——变异的非小细胞肺癌:我们现在在哪里，我们要去哪里》，《肿瘤学/血液学评论》117(2017)38–47