氨基糖苷类抗生素 氨基苷类抗生素的兴衰史

氨基糖苷类抗生素由两个或三个氨基糖分子和一个氨基环醇组成，氨基环醇的非糖部分通过醚键称为苷元，分为天然和半合成两类。由于革兰阴性杆菌对早期发现并应用于临床的抗生素不敏感，当时也没有办法找到针对革兰阴性杆菌的抗生素，以链霉素为代表的氨基糖苷类抗生素开始陆续出现，几十年来一直处于良好的临床经验。

直到第二、三代青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类出现，这些毒性氨基糖苷类抗生素的临床使用逐渐减少。由于其成本低、抗菌活性高，目前多用于饲料行业。

发展历史:

链霉菌

链霉素发现于1942年，从链霉菌分泌物中分离，主要用于治疗结核病。存在严重的耐药性问题，第八对脑神经受损。链霉素的结构修饰一直是一个研究课题，但一直没有成功的案例。

1957年，从卡那霉素链霉菌中提取出卡那霉素，用于治疗革兰氏阴性菌感染。为了解决卡那霉素耐药菌株的问题，人们在卡那霉素的基础上对结构进行了改造，开发了阿米卡星和妥布霉素等新药。

庆大霉素是1963年从小单孢菌发酵液中分离出来的，1969年在中国研制成功，命名为庆大霉素。这是氨基糖苷类的混合物，对革兰氏阴性菌有很好的耐药性，毒性相对较低，应用广泛。

20世纪70年代，从链霉菌中提取出西索霉素和大观霉素。

1997年，我国研制出依替米星。

20世纪80年代以来，由于青霉素、头孢菌素等β-内酰胺类抗生素的快速发展，抗菌谱不断增加，对革兰氏阴性杆菌的抗菌作用增强，而对铜绿假单胞菌、厌氧菌的明显抗菌作用对人体毒性较小，因此氨基糖苷类的抗菌优势逐渐减弱，临床应用开始部分被β-内酰胺类和氟喹诺酮类所替代， 而半合成氨基糖苷类药物的研发也进入了""直到大约25年后，一种重要的潜在氨基糖苷类药物——普佐米星被发现，目前仍在临床试验中。

1.天然氨基糖苷类

来自链霉菌:链霉素，新霉素，卡那霉素，帕龙霉素，妥布霉素，安普霉素，核糖霉素等。

小单孢菌

来自小单孢菌:庆大霉素、西索米星和小诺米星。

2.半合成氨基糖苷类

德贝卡星，卡那霉素→阿米卡星，阿贝卡星，西索米星→奈替米星，庆大霉素B→异帕米星，庆大霉素C→依替米星，西索米星→

抗菌原理:

这些药物是静态杀菌剂，与生殖杀菌剂协同作用。

这些药物可以阻止细菌蛋白质合成的许多环节及其杀菌作用。包括抑制70S起始复合物的形成；选择性与30S亚基上的靶蛋白结合，诱导错配，合成异常无功能蛋白；阻止了终止密码子和核糖体的结合，使合成的肽链无法释放，阻止了70S核糖体的解离，导致细菌中核糖体的耗竭，从而阻碍了细菌的蛋白质合成。

此外，它还可以通过离子吸附附着在细菌表面，造成细胞膜缺损，细胞膜通透性增加，细胞内钾离子、核苷酸、酶等重要物质渗漏，导致细菌死亡。

抗菌特性:

氨基糖苷类抗生素能起到杀菌作用，属于静态杀菌药物。其杀菌作用具有以下特点:

1.杀菌效果取决于浓度。

2.仅对需氧菌有效，尤其是需氧革兰阴性杆菌。

3.具有明显的抗生素后效应。

4.它具有第一接触效应。

5.在碱性环境中抗菌活性增强。

抗生素后效应是指当抗生素浓度降至MIC以下或细菌与一定浓度的抗生素接触后消失时，对细菌生长的持续抑制作用。氨基糖苷类抗生素对革兰阴性杆菌和阳性球菌有明显的抗生素后效应。

毒性反应:

氨基糖苷类抗生素的致命缺点是对人体有许多严重的毒性反应，导致近几十年来新药研发和临床使用的投资不断减少，大多数产品日益边缘化。

1.耳毒性:

对第八对脑神经的毒性包括听力损害和平衡功能损害。前庭功能障碍表现为头晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡障碍，听觉神经损伤表现为听力损失或耳聋。不同品种对前庭和耳蜗的毒性强度如下:

前庭损伤:新霉素>卡那霉素>链霉素>西索米星>阿米卡星>庆大霉素>妥布霉素>奈替米星；

听力障碍:新霉素>卡那霉素>阿米卡星>西索霉素>庆大霉素>妥布霉素>奈替米星>链霉素。

据资料显示，我国因不合理使用抗生素导致的7岁以下聋童人数高达30万，占全部聋童的30%至40%，而发达国家仅为0.9%。也就是说，在1000名聋哑儿童中，我国有300到400名是被抗生素致聋的，而发达国家不到9名，这是有很大差别的。

在2008年北京残奥会上，又聋又美的女孩表演，手语老师站在周围指导表演

2.肾毒性:

肾毒性的发生是因为这些药物主要由肾脏排泄，在肾皮质蓄积，主要损害近曲小管上皮细胞。中毒初期尿难浓缩，其次是蛋白尿和管状尿。严重者可出现氮质血症和无尿，发生率为新霉素>妥布霉素>庆大霉素、奈替米星、阿米卡星>链霉素。肾毒性很低。

其他药物可增加肾毒性，应同时避免。注意剂量，监测血药浓度。

3.神经肌肉接头的阻滞效应；

可引起心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪、呼吸衰竭，与给药剂量和给药途径有关。常见于大剂量腹腔或胸膜给药后，偶尔肌内或静脉注射后。

发病率为妥布霉素>庆大霉素>阿米卡星，卡那霉素>链霉素>新霉素>奈替米星。原因可能是药物与钙离子络合或与钙离子竞争，抑制神经末梢释放乙酰胆碱，降低突触后膜对乙酰胆碱的敏感性，从而阻断神经肌肉接头处的传递。肾功能不全、血钙低、肌松药和全身麻醉药易发生，尤其是重症肌无力患者。

荷兰猪

在动物实验中，豚鼠肌肉注射大剂量链霉素后，几分钟内即可看到四肢发软，无法在实验台上活动，腹腔注射钙后症状可减轻。

葡萄糖酸钙和新斯的明可以逆转这种阻滞。氨基糖苷类抗生素不提倡静脉给药，以免血药浓度突然升高，导致呼吸骤停死亡。

药物介绍:

1.链霉素是临床上使用的第一种氨基糖苷类抗生素。其实链霉素对人类最大的贡献就是对结核分枝杆菌的杀灭作用。它是第一种抗结核药物，尽管目前仍是一线抗结核药物。

青霉素G对大多数革兰氏阳性菌和少数革兰氏阴性菌有效，而链霉素对少数革兰氏阳性菌有效，因此在临床最常见感染的早期治疗中使用青霉素G和链霉素是标准的“黄金搭档”。

近几十年来，抗生素发展迅速。时至今日，链霉素仍是治疗以下疾病的常用药物，如:①与四环素合用，是治疗鼠疫的首选；单独用于兔热病，效果好；③结合四环素，可用于治疗布鲁氏菌病；④联合青霉素治疗由绿色链球菌和肠球菌引起的感染性心内膜炎，⑤联合氨苄青霉素预防呼吸、胃肠、泌尿系统手术后敏感细菌感染；⑥与异烟肼、利福平合用，用于肺结核的初期治疗，延缓耐药的发生。

2.庆大霉素是抗革兰氏阴性菌的常用药物。对耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌有效。

最初是治疗各种革兰阴性杆菌感染的主要抗菌药物，是氨基糖苷类中的首选。主要用于:①联合广谱半合成青霉素或头孢菌素类抗生素治疗重症革兰阴性杆菌感染或不明原因革兰阴性杆菌混合感染；②与羧苄青霉素合用治疗铜绿假单胞菌引起的严重感染，但两药不能混合同时滴注，因为后者可降低庆大霉素的活性；③肠球菌属、革兰阴性杆菌属或铜绿假单胞菌属引起的心内膜炎用青霉素或氨苄青霉素或其他β-内酰胺类抗生素治疗。④联合甲硝唑或氯霉素治疗盆腔、腹腔需氧菌、厌氧菌混合感染；⑤用于泌尿道和人工心脏瓣膜手术前预防术后感染；⑥用于眼科、皮肤科、耳鼻喉科、外科的局部感染。但会引起光敏反应，大面积应用容易引起吸收毒性，所以局部很少使用。⑦口服可用于肠道感染或术前准备。

3.妥布霉素的抗菌效果与庆大霉素相似，但铜绿假单胞菌的抗菌效果比庆大霉素强2-5倍，对庆大霉素耐药患者仍有效。主要用于各种严重革兰阴性杆菌感染，但一般不是首选。妥布霉素是铜绿假单胞菌感染或需要长期服药者的最佳药物。

4.阿米卡星是一种抗菌谱最广的氨基糖苷类抗生素。它的突出优点是对许多肠道革兰氏阴性菌和铜绿假单胞菌产生的酶的灭活稳定。所以对一些常用的氨基糖苷类耐药菌株引起的感染仍然有效。作为治疗此类感染的首选，它与羧苄青霉素或头孢菌素一起用于治疗中性粒细胞减少症或其他免疫缺陷感染，效果令人满意。与β-内酰胺类有协同作用。

5.大观霉素是一种由链霉菌产生的氨基糖苷类抗生素。对淋病奈瑟菌有较高的抗菌活性，对产β-内酰胺酶的淋病奈瑟菌有较好的抗菌活性。对多种肠杆菌科细菌具有中等抗菌活性。Proffit和铜绿假单胞菌通常对本品有耐药性；对这种药物有抗药性的菌株对链霉素、庆大霉素和妥布霉素仍然很敏感。本品对解脲支原体有较好的作用，但对沙眼衣原体和梅毒螺旋体无活性。该产物的作用机制是与细菌核糖体的30S亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成。

临床用于成人宫颈、直肠或尿道淋球菌感染，单次肌肉注射2g；播散性淋病，每12小时肌肉注射2g，连续3天。