胃肠动力 促胃肠动力药的前世今生

国家合理用药监测办公室专家孙

胃肠动力和促动力药物

人体胃肠道处于持续收缩状态，控制复杂，涉及胃肠肌肉、局部神经和中枢神经系统。肌间神经丛中主要运动神经元释放的乙酰胆碱引起胃肠平滑肌收缩，但其活性直接或间接受几种神经元和神经递质调节。

推进药物是增强胃肠动力和胃肠物质运输的药物。其药理作用是基于受体的不同类型和分布:① ACh与平滑肌上的M受体结合，可直接促进平滑肌收缩；②阻断外周多巴胺受体可增加食管下括约肌压力，调节胃和十二指肠蠕动，促进胃排泄空；③刺激胃肠道胆碱能中间神经元和肌间神经丛中的5-羟色胺4受体，可刺激ACh的释放，增强胃肠动力。

胃肠动力促进药物的发展历程

虽然ACh是平滑肌收缩的重要介质，但直接激活M受体引起的不协调收缩增加很少或没有推进活性，对治疗胃肠动力性疾病无效。因此，临床上的胃肠促动力药物大多作用于ACh释放的上游部位。

胃肠激动剂有明确的发展轨迹，按上市顺序依次为多巴胺受体拮抗剂、外周多巴胺受体拮抗剂、5-HT4受体激动剂。多巴胺受体拮抗剂的代表药物是胃复安，它是最古老的胃肠动力药。它在1964年上市后，主要用于治疗恶心和呕吐，自1969年以来一直被报道用于消化不良。研究表明，甲氧氯普胺治疗消化不良的有效率为70%，但甲氧氯普胺对中枢多巴胺受体的拮抗作用会导致椎外反应等严重不良反应，导致临床应用受限。1985年，选择性作用于外周多巴胺D2受体的胃肠动力促进药多潘立酮问世，几乎不在脑内分布，很好地避免了中枢性的椎外不良反应。同时，与胃复安相比，多潘立酮治疗消化不良更有效，有效率高达86%。5-HT4受体激动剂用于临床时间稍晚。西沙必利于1988年上市，但选择性不高，仍有一些椎外反应的报道。直到1998年，第一种无多巴胺D2受体拮抗作用的高选择性5-HT4受体激动剂莫沙必利上市，这种药物不仅促进了胃动力，而且避免了中枢椎体的不良反应。

多潘立酮是一种外周多巴胺D2受体拮抗剂，在治疗消化不良方面更具优势

由于甲氧氯普胺在神经系统中的严重不良反应，临床上广泛使用的胃肠动力促进药物有外周多巴胺D2受体拮抗剂和5-HT4受体激动剂。与莫沙必利相比，多潘立酮口服吸收迅速，达到血药浓度峰值的时间仅为15-30分钟，比莫沙必利的48分钟更快。同时多潘立酮的药物清除半衰期超过15 h，比莫沙必利的2 h长，药效更持久。

一项随机对照研究涉及46名消化不良患者，口服多潘立酮和莫沙必利14天。结果表明，多潘立酮组症状评分明显低于莫沙必利组，5小时内多潘立酮的胃排泄率空为66.56%，明显优于莫沙必利组。2014年，100例功能性消化不良患者接受多潘立酮和莫沙必利治疗7天。结果显示多潘立酮组有效率为66%，明显高于莫沙必利组的52%。

因此，多潘立酮治疗消化不良更有效，具有起效快、疗效持久的优点。

多潘立酮，一种经典的促进胃肠动力的药物

多潘立酮作为一种促进胃肠动力的药物被广泛使用，其疗效和安全性已得到广泛验证。一项涉及2000多名消化不良患者的研究表明，多潘立酮30毫克/天的总有效率为92.55%，腹胀缓解程度为85%，上腹痛、早期饱腹感和嗳气等症状缓解程度超过80%，而不良反应的发生率仅为1.26%，主要是轻度。

值得注意的是，2011-2012年多潘立酮心脏安全性研究显示，多潘立酮80mg/d给药一次或多次达到稳态，对QTc无明显影响。然而，多潘立酮在中国患者中的治疗剂量一直较低。2011-2015年国内多潘立酮处方分析显示，国内94%的多潘立酮处方日剂量≤30 mg。因此，中国患者服用多潘立酮是安全的。

多潘立酮在国内已经使用了28年，以多潘立酮为对照药的非劣效性研究已经用于支持药品上市的临床试验。通过此类研究，于2015年获得中国食品药品监督管理局批准。多潘立酮也得到中国消化科医生的广泛认可:2016年对中国消化科医生的一项调查显示，多潘立酮能显著改善包括上腹部胀满或胀气在内的各种消化不良症状，40%的医生认为多潘立酮是促进消化不良动力学治疗的首选，其中79%的医生认为多潘立酮有效。