替雷利珠单抗 2019CSCO速递丨晚期实体瘤后线替雷利珠单抗长期给药人群安全性及疗效持续性评价

上海胸科医院肺癌临床医学中心艾星浩

艾兴浩教授

上海胸科医院

肺癌临床医学中心

副主任医师

主讲师

●中国抗癌协会临床肿瘤协作委员会成员

国际肺癌研究学会成员

*公务员制度委员会青年专员

●中国医学教育协会肿瘤免疫治疗委员会委员

●中国抗癌协会癌症防治科学专业委员会委员

●吴阶平医学基金会癌症多学科诊疗委员会副秘书长

●上海医学会肿瘤分会青年委员会副主席

●上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗委员会秘书长

第22届全国临床肿瘤学会议暨2019年CSCO学术年会于9月18日至22日在中国厦门举行。本次会议发布了百济神舟研发的创新型PD-1单克隆抗体的多项临床研究。

其中，接受长期治疗的患者进一步证实，作为一种创新的国产PD-1抗体，患者在接受单剂特拉津单抗治疗12个月以上后仍能保持良好的耐受性。同时，不管PD-L1在该人群中的表达如何，单剂teralizumab可以保证在多种实体肿瘤患者中的持久抗肿瘤功效。

本文将简要介绍研究数据。

研究背景

1.通过阻断PD-1/PD-L1途径，PD-1单克隆抗体可以缓解T细胞的程序性死亡，恢复T细胞的活性，持续识别人肿瘤细胞，避免肿瘤细胞的免疫逃逸。

2.Terelizumab是一种创新的国产抗PD-1单克隆抗体，与PD-1显示出高亲和力和特异性结合能力。此外，通过基因工程技术对抗体Fc片段进行修饰，使其与巨噬细胞FcɤR的结合能力降至最低，从而防止巨噬细胞通过抗体依赖性吞噬作用清除活化的t细胞，并避免在抗PD-1治疗中出现耐药性的可能性。

3.BGB-A317-001作为首个人类研究，在晚期实体瘤患者的治疗中具有良好的抗肿瘤活性和普遍耐受性。同时，Terezumab已在多种肿瘤类型的三期和关键二期临床研究中注册，其中复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤的适应症已提交新药上市。

研究设计和研究目标

BGB-A317-001的研究主要分为两个阶段:第一阶段剂量爬升和第二阶段剂量探索，旨在建立MTD和第二阶段RP2D；；在随后进行的1b期中使用了固定剂量，以研究替利珠单抗在扩展适应症组的各种选定肿瘤类型中的疗效并进一步评估其安全性和耐受性。

IA期试验:第1部分替拉珠单抗10 mg/kg Q2W IV为最大剂量，未达到最大耐受剂量，第2部分5mg/kg Q3W和第3部分固定剂量200mg q3w与IB同时进行。

在IB期试验中，患有各种实体瘤的患者接受了曲利珠单抗5毫克/千克Q3W IV的治疗。

整合人员

1.≥18岁，经组织学和细胞学确诊的晚期/转移性实体瘤患者，以前未用PD-1/L1单克隆抗体治疗，ECOG≤1。

2.本分析旨在接受抗曲珠单抗治疗:治疗12个月的患者被视为长期演进队列。

研究结果

鳞状细胞癌、子宫内膜癌、膀胱癌和食道癌。

4例帕金森病L1阳性。

*采用VENTANA PD-L1对PD-1的表达进行回顾性分析，肿瘤细胞≥1%的表达定义为PD-L1+。

3.在L1阳性和阴性肿瘤中观察到部分缓解和疾病稳定。

表2基于帕金森-L1表达式确定的最佳治疗反应

4.在长期演进队列中，缓解的中位持续时间为21.1个月，而在治疗后缓解但持续时间不超过12个月的患者中，缓解的中位持续时间为6.3个月。。

图1评价用曲利珠单抗治疗的患者中靶病变的最佳缓解

图2用曲利珠单抗治疗的患者疾病缓解的持续时间

这位61岁的女性患者被诊断为宫颈癌，PD-L1 > 1%，之前接受过含铂的化疗和放疗，并且在替利珠单抗的第四个治疗周期中出现虚假进展，最终在进一步检查后被评估为缓解。

5名和3名患者出现严重的TRAE病，包括发烧和关节炎，经对症治疗后治愈。

6.在长期演进队列中，3名患者出现不良事件，最终停止治疗。

7.没有不良事件相关的死亡。

研究结论

1.在单剂trelizumab治疗超过12个月后，患者仍能保持良好的耐受性。

这些不良事件通常为轻度至中度，这与之前报道的tyrelizumab安全性数据一致。

2.无论PD-L1在LTE队列中的表达如何，单用替利珠单抗治疗可在患有各种实体瘤的患者中产生持久的抗肿瘤效果。

3.在多种肿瘤物种中，trelizumab的单一药物或联合治疗的许多二期/三期临床研究正在进行中。

ⅱ期临床研究:食道癌、胃癌、食管胃交界区恶性肿瘤；肝癌；非小细胞肺癌/小细胞肺癌；膀胱癌

ⅲ期临床研究:食管鳞状细胞癌；肝癌；非小细胞肺癌；胃癌和胃食管结合部恶性肿瘤

参考文献:

1.抗PD-1抗体与FcγRI的结合具有深远的影响。

2.ESMO摘要，德瓦·斯等，《肿瘤学年鉴》，第29卷，2018年12月第10期增刊。

3.BGB-A317，一种晚期实体肿瘤患者的抗程序性死亡-1 单克隆抗体的一期研究的最新安全性、有效性和药代动力学结果。免疫热癌。2016;4:154.