2014诺贝尔，干货看这篇!解读今年诺贝尔生理学或医学奖：有助找到治疗疼痛新方法

张家信/科学技术日报微信公众号

感知热量、寒冷和触摸的能力对人类的生存至关重要，这也是我们与周围世界互动的基础。

今年的诺贝尔奖生理学或医学奖得主给出了答案。

2021年诺贝尔生理学奖或医学奖得主左：大卫·朱利叶斯（ David Julius ）右：阿登·帕塔普蒂安（ Ardem Patapoutian）

来自美国加州大学旧金山分校的教授大卫·朱利叶斯（David Julius）利用从辣椒中提取的辣椒素，来识别皮肤神经末梢中对热做出反应的传感器。美国斯克利普斯研究所的阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）使用压敏细胞发现了一种新型的传感器，可以对皮肤和内脏中的机械刺激做出反应。

这些突破性的发现促进了我们对神经系统如何感知热、冷和机械刺激的理解。两位获奖者在我们对感官与环境之间复杂相互作用的理解中发现了关键的缺失环节。

我们如何感知世界

人类面临的最大谜团之一是我们如何感知环境。几千年来，人类感官背后的机制一直激发着我们的好奇心，例如，眼睛如何探测光、声波如何影响我们的内耳，以及不同的化合物如何与我们鼻子和嘴巴中的感受器相互作用并产生气味和味道。我们也有其他的方式来感知我们周围的世界。想象一下，在炎热的夏日赤脚走过草坪。你可以感觉到太阳的炎热、风的抚摸，以及脚下的一片片草叶。这些对温度、触觉和运动的印象对于我们适应不断变化的环境至关重要。

在17世纪，哲学家勒内·笛卡尔(René Descartes)设想了将皮肤的不同部分与大脑连接起来的线。这样一来，接触明火的脚就会向大脑发出机械信号。后来的发现揭示了专门的感觉神经元的存在，它们记录了我们环境中的变化。约瑟夫·厄兰格(Joseph Erlanger)和赫伯特·加塞尔(Herbert Gasser)于1944年因发现不同类型的感觉神经纤维而获得诺贝尔生理学或医学奖。从那时起，科学家们证明，神经细胞高度专注于检测和传递不同类型的刺激，允许我们对周围环境进行细微差别的感知。例如，我们通过指尖感觉表面纹理差异的能力，或者我们辨别令人愉悦的温和令人痛苦的热的能力。

这幅插图描述了哲学家勒内·笛卡尔想象中热量是怎样向大脑发送机械信号。

然而，在大卫·朱利叶斯和阿登·帕塔普蒂安的发现之前，我们对神经系统如何感知和解释环境的理解仍然有一个基本的悬而未决的问题：温度和机械刺激是如何在神经系统中转化为电脉冲的？

研究工作如辣椒般火热

在20世纪90年代后期，大卫·朱利叶斯通过分析辣椒素如何引起我们接触辣椒时的灼热感，看到了重大进步的可能性。已知辣椒素可以激活引起疼痛感的神经细胞，但这种化学物质如何真正发挥这种功能是一个未解之谜。

朱利叶斯和他的同事创建了一个包含数百万个DNA片段的库，这些片段对应于在感觉神经元中表达的基因，这些基因可以对疼痛、高温和触摸做出反应。朱利叶斯和同事们假设，该基因库中应该包含一个DNA片段，可编码一种能够对辣椒素做出反应的蛋白质。他们在通常不与辣椒素反应的培养细胞中表达了来自该集合的单个基因。

经过艰难的搜索，他们发现了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因。这就是辣椒素感应基因！鉴定出的基因编码了一种新的离子通道蛋白，这种新发现的辣椒素受体后来被命名为 TRPV1。当朱利叶斯研究这种蛋白质对热的反应能力时，他意识到他发现了一种热敏受体，这种受体在令人感觉疼痛的温度下会被激活。

大卫·朱利叶斯使用辣椒中的辣椒素来识别TRPV1，这是一种由高温激活的离子通道。现在，我们能够了解不同的温度如何在神经系统中诱导电信号。

TRPV1的发现是一项重大突破，为揭开其他温度感应受体开辟了道路。大卫·朱利叶斯和阿登·帕塔普蒂安各自独立地使用化学物质薄荷醇来鉴定TRPM8，这是一种被证明可以被寒冷激活的受体。与TRPV1和TRPM8相关的其他离子通道被鉴定出来，并被发现在不同的温度范围内被激活。许多实验室通过使用缺乏这些新发现基因的小鼠来研究这些通道在热感觉中的作用。大卫·朱利叶斯对TRPV1的发现是一项突破，使我们能够了解温度差异如何在神经系统中诱发电信号。

压力下研究“压力”

虽然温度感觉的机制正在被发现，但机械刺激如何转化为我们的触觉和压力感仍不清楚。研究人员此前在细菌中发现了机械传感器，但脊椎动物潜在触觉机制仍然未知。阿登·帕塔普蒂安希望确定被机械刺激激活的令人难以捉摸的受体到底是什么。

帕塔普蒂安和他的合作者首先确定了一种细胞系，当用微量移液管戳单个细胞时，该细胞系会发出可测量的电信号。他们猜测，机械力激活的受体应该是一个离子通道，并据此筛选出72个编码受体的候选基因。随后，他们将这些基因逐一灭活，以求发现目标细胞中与机械敏感性有关的基因。

帕塔普提安使用培养的机械敏感细胞来识别由机械力激活的离子通道。经过艰难的搜索，Piezo1和Piezo2两个离子通道相继被发现。

经过艰难的搜索，帕塔普提安和同事们成功地识别出了一种基因，该基因的沉默使细胞对微量移液器的戳刺不敏感。一种全新的、完全未知的机械敏感离子通道被发现，并被命名为Piezo1，取自希腊语中“压力”一词。接着，他们发现了与Piezo1相似的感觉神经元表达高水平的第二个基因，命名为Piezo2。进一步的研究证实Piezo1和Piezo2是离子通道，通过对细胞膜施加压力而直接激活。

帕塔普蒂安的这一突破性发现证明了Piezo2离子通道对触觉至关重要。此外，Piezo2被证明在至关重要的身体位置和运动感知(即本体感觉)中发挥关键作用。在进一步的工作中，Piezo1和Piezo2通道已被证明可以调节其他重要的生理过程，包括血压、呼吸和膀胱控制。

一切发现都是值得的

今年的诺贝尔奖获得者对TRPV1、TRPM8和Piezo通道的开创性发现让我们了解了热、冷和机械力如何引发神经冲动，使我们能够感知和适应周围的世界。TRP通道是我们感知温度能力的核心。Piezo2通道赋予我们触觉和感知身体部位位置和运动的能力。TRP和Piezo通道还有助于许多额外的生理功能，这些功能依赖于感知温度或机械刺激。

今年诺贝尔生理学或医学奖获得者的开创性发现解释了热、冷和触摸如何在我们的神经系统中引发信号。识别出的离子通道对认识许多生理过程和疾病状况都很重要。

由朱利叶斯和帕塔普蒂安的发现而引发的科学研究正紧锣密鼓地展开，科学家们正专注于阐明它们在各种生理过程中的功能。这一发现也正被用于开发治疗各种疾病如慢性疼痛的方法。

2021年诺贝尔生理学或医学奖获得者介绍

大卫·朱利叶斯

1955年出生于美国纽约。1984年毕业于美国加州大学伯克利分校并获得博士学位，后获得哥伦比亚大学博士后学位。其于1989年被加州大学旧金山分校聘为教授。

阿登·帕塔普蒂安

1967年出生于黎巴嫩贝鲁特。年轻时，从饱受战争蹂躏的贝鲁特搬到美国洛杉矶，于1996年毕业于美国加州理工学院并获得博士学位。加州大学旧金山分校的博士后研究员。自2000年开始，任职美国斯克里普斯研究中心教授。2014年以来，兼任霍华德休斯医学研究所研究员。

责任编辑：陈建慧