梅花香自苦寒来 记厦门大学夏宁邵教授团队疫苗求索之路

这是一个本土成长起来的团队，历经14年研制出全球第一个上市的戊肝疫苗；历时15年研制首个国产宫颈癌疫苗（HPV 16/18）并已申请上市，打破了国际疫苗界对"大肠杆菌原核系统不能用于基因工程疫苗研制"的传统认识。

图1 团队全体成员合影

他们是厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心研究团队，先后获得国家科技进步二等奖、国家技术发明奖二等奖、中国专利金奖、求是杰出科技成就集体奖、全国创新争先奖。该团队在夏宁邵教授的带领下，长期开展创新研发和知识产权保护，实现了一批创新疫苗的成功转化，走到了全球疫苗创新的前列。2017年12月9日，基于候选人拥有的美国发明专利授权数量，全球顶级期刊《自然·生物技术》公布其评选出的2016年度全球转化研究者TOP20榜单。夏宁邵教授和该团队骨干成员李少伟教授同时入选，成为该榜单自2013年发布以来首次入选的中国大陆人员。

图2 团队带头人夏宁邵教授

不懈探索二十载 疫苗创新结硕果

夏宁邵教授团队因研制戊肝疫苗而在疫苗界崭露头角。戊肝是一种急性病毒性肝炎，主要由戊肝病毒引起。全球三分之一的人口曾感染过戊肝病毒。我国近年戊肝发病率也逐年上升，已在成人急性肝炎中位居首位。二十年前的1998年，团队开始了戊肝疫苗的研发。团队首次发现戊肝病毒的一个关键中和表位，筛选出了研制疫苗的抗原，找到了研制疫苗最为关键的技术点。此外，由于单独的抗原作为疫苗效果较差，团队不仅利用大肠杆菌表达系统生产出了抗原，还在实验室条件下成功将抗原组装成具有天然戊肝病毒外观的类病毒颗粒，大大提高了抗原的免疫效果，形成了候选的戊肝疫苗。2004-2009年，为期六年的疫苗临床试验结束，全面验证了戊肝疫苗具有良好的安全性和保护性。2012年，戊肝疫苗在国内上市，引起了国内外的广泛关注。戊肝疫苗的成功正式使戊肝成为一种疫苗可预防的疾病，也打破了国际疫苗界对"大肠杆菌原核系统不能用于基因工程疫苗研制"的传统认识，开辟了疫苗研制的一条新途径。

图3 全球首个上市的重组戊型肝炎疫苗

就在戊肝疫苗正在筹备开展临床试验的2003年，团队开始了周期更长的宫颈癌疫苗的研制。宫颈癌是全球女性第二大癌症，几乎所有宫颈癌均由人类乳头瘤病毒（HPV）感染所致。据统计，我国每年有30-50万的新发HPV感染者，约13万新发宫颈癌病例，约2-3万妇女死于宫颈癌，发病和死亡人数呈现逐年上升和年轻化的趋势。在团队开展宫颈癌疫苗研制的同时，国际上的疫苗巨头已经开始了宫颈癌疫苗的临床试验，并在国内外构筑了严密的专利保护网络。由于国外的宫颈癌疫苗均采用真核系统研制，团队利用大肠杆菌原核系统另辟蹊径，尽管绕开了国外的专利限制，但也面临着前所未有的技术挑战。HPV抗原中存在着丰富的半胱氨酸，需要形成正确的二硫键，才能形成正确的类病毒颗粒。由于原核系统的固有缺陷，利用大肠杆菌原核系统表达的HPV抗原无法正确形成二硫键。经过七年的技术攻关，团队终于克服了所有技术难题，完成了宫颈癌疫苗的实验室研究和临床前研究。2010-2017年，为期八年的临床试验基本结束，临床试验数据显示团队研制的宫颈癌疫苗具有良好的安全性和有效性，与同类进口疫苗一致。目前团队已经在国内提交了宫颈癌疫苗的上市申请。

图4 人乳头瘤病毒类病毒颗粒三维结构示意图

基于大肠杆菌原核系统，围绕HPV疫苗的系列化，团队后续研制出了国内首个尖锐湿疣疫苗（HPV 6/11），目前已经完成了二期临床试验；紧跟国际上第二代宫颈癌疫苗（HPV九价苗），团队研制的国产首个第二代宫颈癌疫苗（HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58）与进口疫苗于2017年在国内同期获得临床试验批件，在国内成功实现国产疫苗和进口疫苗同进度；此外，团队正在探索的第三代宫颈癌疫苗（HPV二十价苗），目前已在实验室实现了关键技术突破，有望成为预防宫颈癌的"终极疫苗"。针对乙肝治疗难题，团队研制的新型乙肝治疗性疫苗已经提交了临床试验申请；针对流感疫苗"一年一换"的局面，团队发现了流感病毒的广谱中和表位，基于该表位的通用流感疫苗也正在研制之中。基于团队在大肠杆菌类病毒颗粒疫苗方面的成就，香港求是科技基金会将2015年度求是杰出科技成就集体奖授予团队。

图5 杨振宁先生给团队成员颁发求是奖（左一：张军教授；左三：夏宁邵教授；左四：李少伟教授）

原始创新风险高，专利保护紧跟随

疫苗的研发是一个涵盖基础原理、技术工艺和临床验证的系统工程，周期长，投入大。创新产品的成功研制包含多方面的原始创新，发明专利的获得就是原始创新的体现。为了保护创新成果和国家权益，该团队在创新过程中一直注重专利保护，特别是国际发明专利的取得、专利的合理布局以及形成技术壁垒的专利池的构筑。目前，团队已围绕戊肝疫苗和宫颈癌疫苗形成了具有高度保护性的专利池。

在戊肝疫苗中，团队的专利权项中既包括了可用于戊肝诊断、预防和治疗的用途的关键中和表位，还包括了颗粒性抗原的组装机制和工艺，并拓展到了疫苗分子设计等方面，获得中国、美国、欧洲、澳大利亚、日本、韩国、印度、印度尼西亚、墨西哥、巴西等10个国家/地区的22项发明专利授权，在戊肝相关的疾病和基因工程疫苗等领域形成了全方位的专利壁垒，最大限度地保护了戊肝疫苗研制的知识产权。这些专利在戊肝疫苗的世界卫生组织预认证、美国临床试验、依靠国际组织的应用推广等多项工作中发挥了重要作用。

图6 戊肝相关发明专利获得获得10个国家/地区授权

而在宫颈癌疫苗的研发中，团队则需要绕开国外大公司构筑的专利壁垒。根据戊肝疫苗的研制经验，团队采用不同于国外真核系统的大肠杆菌原核系统进行疫苗研制，不仅打破了国外的专利壁垒，还围绕国产宫颈癌疫苗成功地形成了由免疫分子核心专利、疫苗制备工艺专利组成的专利池，在中国、美国、欧洲、印度、香港累计获得了32项专利授权。这使得国产宫颈癌疫苗与进口疫苗在技术创新方面实现了并驾齐驱，并有望在成本效益方面取得优势，从而造福急需宫颈癌疫苗的广大发展中国家。

团队的专利申请经验是在绿色荧光蛋白改造的研究工作中开始逐渐积累。专利文本的撰写和科学论文的撰写有很大的不同。因此，团队从一开始就注重与专利代理机构合作，向专业的律师学习专利申请思路和文本撰写技巧，培养核心骨干的专利意识和对创新技术的敏感性，积极参加国际大律师的专利培训，不断提升团队专利申请和应对质疑的综合能力。团队核心发明人在提出专利申请意向后，根据专利的要求，同时结合不同国家专利法规，围绕核心发明专利搜集科学证据，再和专利代理服务机构合作完稿和申请，并协商形成专利策略。

专利管理成体系，成果转化高效率

通过与专利服务机构的长期合作，团队建立了规范专利管理体系，涵盖文本撰写、权利要求设计、PCT专利申请、专利答辩、专利池构建等各个环节。自2004年获得第一项授权开始，团队已经累计获得了100项发明专利授权，其中有国/境外授权55项，包括美国18项、欧洲10项、澳大利亚3项、日本5项、韩国2项、印度4项、墨西哥3项、印度尼西亚2项、巴西1项、南非1项、香港6项。涉及到的研究对象有戊肝病毒、人乳头瘤病毒、乙肝病毒、艾滋病毒、流感病毒等。

实现专利转化应用，是专利申请的最高目标。专利的转化则要求研究人员在申请专利时对专利的潜在应用价值进行一个客观的判断，要避免为了完成项目指标或者为了申请专利而申请的做法。专利的转化是一个漫长的过程，特别是生物医药项目，从原创发现，到完成实验室研究，再到临床前研究、生产工艺研究、临床试验，直至最后获得生产文号，少则三五年，多则十五六年，需要做好长期攻坚的准备。通常来讲，高校的专利转化采取专利转让或合作开发的形式来开展。专利转让通常是专利权人将专利作价卖给具备实施专利转化能力的机构。而夏宁邵团队采取的是合作开发的模式。

夏宁邵团队已经与养生堂有限公司旗下的北京万泰生物药业股份有限公司、厦门万泰沧海生物技术有限公司形成了稳定的产学研合作关系，充分发挥高校的科研创新和人才优势以及企业的产业转化和市场优势，快速推进科研创新成果向临床、向市场应用。团队完成上游的实验室研究，形成的雏形产品转移到企业，以企业为主导推动完成后续的转化研究，企业通过产品上市的回报来反哺团队的科研创新。

图7 专利转化出的戊肝断试剂盒

经过近20年产学研合作的专利转化工作，团队已经实现一系列疫苗和诊断产品的上市应用，累计获得1项国家一类疫苗新药证书、4项国家一类疫苗临床试验批件、115项诊断试剂和诊断仪器注册证、12项欧盟CE认证、2项世界卫生组织PQ认证。作为戊肝疫苗和戊肝诊断试剂的技术基础，团队的发明专利"戊型肝炎病毒单克隆抗体及其用途"，获得国家知识产权局颁发的2012年中国专利金奖。目前合作双方已经形成了高度的默契。从相对短周期的诊断试剂合作研发，再到十余年以上的疫苗研发，团队和企业在实验室研发和产业转化上已经形成了相互支撑，为将来开展长周期的重磅原始创新提供保障。

图8 团队获得2012年中国专利金奖

管理部门勤指导，专利挖掘谋未来

自2000年申请第一项发明专利到现在，团队已在专利申请的道路上走了近20年。在此期间，国家知识产权局专利局、专利复审委员会等多个部门到厦门大学调研，现场传授专利撰写、答复、PCT国际申请、专利复审等经验。夏宁邵教授、张军教授先后担任福建省知识产权协会副会长。夏宁邵教授还担任福建省高级人民法院知识产权审判技术咨询专家。自2009年来，福建省知识产权局依托福建省知识产权协会和台湾工业总会的合作交流平台，多次组织福建省企业CEO和各知识产权重点机构骨干成员赴台参加知识产权培训。团队张军教授、知识产权主管罗文新老师曾于2011年、2012年先后赴台参加知识产权战略与运营高级培训。

2018年1月，厦门市知识产权局局长卢琳兵专门率队去厦门大学，听取夏邵宁教授及其团队的创新成果、知识产权保护等情况。并表示，厦门市知识产权局将对夏教授及其团队的创新成果等的专利专项资助、产业化、专利维护费等问题，比照"一企一策"模式，专门研究制定适合工程技术研究中心的政策。同时，卢局长对夏教授团队建立大健康产业知识产权联盟；充分利用专利制度政策红利进行模式创新，实现产业效益最大化；以及夏院长团队与厦门市知识产权局在更多领域开展政策对接等方面提出了殷切的期望和高瞻远瞩的规划。

在国家知识产权局、福建省知识产权局、厦门市知识产权局、中国国际贸易促进委员会专利商标事务所等管理部门和专业机构的培训、指导和帮助下，团队的专利意识、对专利的管理和运用能力得到了全面提升。团队骨干研究人员已经从偶然的科研发现转变成有意识的发明创造，增加了专利申请数量；从申请中国专利发展到申请PCT国际专利，提高了专利保护的质量；从孤立的专利申请发展到构建专利族，加强了专利的保护力度。

当前，我国正在深入实施创新驱动发展战略，加快建设知识产权强国。知识产权不仅仅是一种权益保护手段，更是一种发展战略，是我国科技创新成功走向世界重要保障。目前，团队在厦门市知识产权局的引导和个性化支持下，坚持需求导向和产业化方向，从之前的专利被动创造和应用，转向围绕生物医药领域主动开展高价值专利的挖掘。通过主动构建专利池，形成具有国际竞争力和市场控制力的专利组合，获得高水平、高质量、高效运用的"高价值专利"，进一步提高团队的专利运用能力，同时为提高生物医药产业的国际核心竞争力提供重要支撑，让创新真正成为产业的长远发展的强大动力。

图9 厦门市知识产权局卢琳兵局长（左二）拜会夏宁邵院长

版

权

声

明

本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。