肝炎治疗 丙肝治疗的过去，现在及未来

根据世界卫生组织的统计，全球丙肝感染率约为2.8%，估计约有1.85亿人感染丙肝，每年约有35万人因丙肝感染而死亡。根据中国国家卫生计生委疾病预防控制局的调查数据，成人人群丙肝抗体阳性率约为1.3%(0.4%~2.0%)，丙肝抗体阳性估计数为1476万，成人人群核酸检测阳性率约为0.8%(0.2%~1.2%)，丙肝RNA阳性估计数为886万。从2003年到2015年，临床丙型肝炎报告显示，肝硬化和肝细胞癌(HCC)是丙型肝炎患者的主要死亡原因。55%~85%的急性丙型肝炎患者感染变为慢性，约5%~15%的慢性丙型肝炎患者在20年内将出现不同程度的肝硬化，甚至HCC。丙型肝炎作为一种隐形杀手，诊断率和治愈率都很低。与疾病进展相关的HCC等并发症逐年增加，给社会带来巨大的经济负担，严重危及人类生命和健康。本文论述了丙型肝炎诊断和治疗的发展、挑战和前景

1.丙型肝炎的疗程。

丙型肝炎治疗的主要目标是消除丙肝病毒并获得持续的病毒学应答(SVR)。早在1957年，科学家就发现了一种可以“干扰”病毒复制的天然物质，并将其命名为IFN。1989年，干扰素首次用于丙型肝炎的临床治疗，从最初的短效干扰素治疗24周开始，逐渐优化药物剂量和疗程，丙型肝炎治愈率逐渐提高，但仍不到20%。从1998年开始，科学家发现IFN联合利巴韦林(RBV)可以显著提高丙肝的治愈率，随着药物研究和临床研究的发展，PEG-IFN联合RBV逐渐发展成为标准的CHC治疗方案。基于不同病毒基因型和人类白细胞介素-B基因型的个体化治疗方案，使CHC的治愈率达到60%以上，在中国一些地区甚至超过80%。

2.聚乙二醇干扰素联合RBV面临的挑战

在直接抗病毒药物(DAA)上市之前，PR治疗一直是各种指南推荐的首选。广大临床和科研人员通过越来越多的临床和基础科学研究，制定出一系列个体化治疗策略和路线图，CHC治愈率逐渐提高。在我国，80%以上患者的IL-28B基因型为CC纯合显性基因，标准PR治疗取得了很大成功。由于药物不良反应、心理因素、经济因素、基础疾病等因素，部分患者仍不能或不能完成PR治疗。丙型肝炎的治疗也面临着巨大的挑战。一方面，部分患者经IFN治疗后无应答或复发，对这类患者进行PR再治疗的应答率明显降低；另一方面，丙型肝炎的发病是隐蔽的，相当一部分患者发现后有肝硬化甚至HCC病。PR治疗耐受性降低，不良反应发生率增加。因此，虽然PR治疗可以缓解大量患者的丙肝病毒感染，但仍有部分患者失去治疗机会，最终死于丙肝相关并发症。如何对待这些患者，是PR时代最严峻的困难和挑战。

3.DAA治疗丙肝

自2011年DDA在欧美上市以来，全球丙型肝炎治疗发生了翻天覆地的变化。DAA以其反应治愈率高、基因型覆盖面广、疗程短、适用范围广、不良反应少等优点迅速被医生和患者所接受。各大指南陆续修订更新，与DAA治疗相关的科研也陆续展开。DAA药物主要抑制病毒生命周期中几种重要的病毒蛋白(NS3/4A、NS5A、NS5B RNA以及NS4B和NS3解旋酶蛋白)，其中最重要的是特异性抑制剂NS3/4A、NS5A和NS5B RNA。主要代表药物有哈沃尼(Gilead公司的sofosbuvir、百时美施贵宝公司的达卡他韦、强生公司的西美普韦、Gilead公司的哈沃尼(sofosbuvir与NS5A抑制剂ledipasvir的复方组合)等。从最初的DAA联合IFN或(和)RBV到现在的全口服制剂，DAA发展迅速，丙肝治愈率超过90%，甚至有的研究达到100%。

然而，DAA的使用应该是标准化和谨慎的。由于丙肝病毒突变迅速，对DAA的耐药问题逐渐显现，需要更多的样本数据来证明疗效。此外，我们应注意DAA与其他药物相互作用引起的安全问题。在开始DAA疗法之前，应考虑潜在的药物相互作用。药物相互作用主要来自药物代谢酶和药物转运体。药物代谢酶细胞色素P450超家族(CYP)，尤其是CYP3A4，是引起药物相互作用的重要因素。在药物检测中，丙肝病毒RNA检测试剂的灵敏度是DAA治疗方案所要求的，过早停药容易出现假阴性而导致复发的风险，需要规范的联合用药和随访监测。随着越来越多的药物研发，出现了更多的全口服DAA方案，不良反应少，疗效好。例如，在阿尔贝维尔，奥比帕利联合达塞布韦被认为是最有价值的不含IFN的全口服DAA方案之一，由美国肝病研究学会、欧洲肝病研究学会和亚太肝病学会推荐用于治疗基因1型CHC，包括代偿性肝硬化患者。同时，由于DAA应用时间短，停药后缺乏长期随访数据，丙型肝炎患者DAA治疗后长期SVR和长期肝纤维化的改善，以及失代偿期和CHC伴并发症患者应用DAA的安全性和有效性仍是需要关注和进一步研究的热点。

4.解决中国共产党的矛盾

治疗丙型肝炎的目的是消除病毒，达到临床治愈。但在临床工作中，有些患者甚至医护人员认为，丙型肝炎被发现并积极治疗后，丙型肝炎的治愈意味着疾病的完全治愈。因此，经常会发生患者因丙型肝炎复发、丙型肝炎相关终末期肝病及并发症而再次住院，最终会因肝硬化相关并发症而死亡，如食管静脉曲张出血、肝性脑病、肝细胞癌等。因此，我国2015年丙肝防治指南建议肝硬化患者每6个月复查腹部超声和AFP，每年胃镜一次观察食管胃底静脉曲张，无论抗病毒治疗后是否获得SVR。

国外大量研究证实了获得SVR后检测丙型肝炎的重要性。意大利博洛尼亚大学内科和外科肝炎研究中心的研究人员进行的一项研究得出结论，当DAA用于丙型肝炎肝硬化患者时，丙型肝炎病毒感染的治愈并没有降低HCC的发病率，并且具有HCC病史的患者仍有较高的复发风险。伊拉斯谟大学医学中心的研究人员在之前报道的西方队列研究中使用了伴有桥接纤维化或肝硬化的慢性丙型肝炎病毒感染的SVR患者的数据，并总结了个人生存分析数据，发现患有晚期肝纤维化和SVR的慢性丙型肝炎病毒感染患者仍然具有HCC和肝硬化相关并发症的风险。该组中HCC病和临床疾病进展的年风险分别约为1%和2%。

因此，我们应该警惕，虽然丙型肝炎，尤其是丙型肝炎肝硬化患者，在DAA的应用下，可以通过消除病毒获得SVR，但这些患者仍有可能发生丙型肝炎相关的不良事件，尤其是肝硬化患者在治疗过程中。但仍需明确的是，在晚期肝纤维化和肝硬化患者中消除丙肝可减少肝硬化失代偿的发生，并可减少HCC、食管胃底静脉曲张出血等并发症的发生，但不能避免。因此，在室上性心动过速改善和治愈后，仍有必要监测HCC、门静脉高压和其他相关并发症的发生。

5.消除丙型肝炎是临床目标

2011年以前，PR治疗在国际指南中被推荐为标准方案，但由于药物、宿主和病毒的影响，部分患者无法接受或耐受。2011年，针对病毒生命周期中DAA病毒的出现，蛋白酶抑制剂联合PR成为新的治疗选择，SVR率可提高至70%~80%。近年来，无IFN的丙肝治疗药物发展迅速，这些新的治疗药物显著提高了SVR率至90%以上。世界卫生组织提出了到2030年在全球消除丙型肝炎的目标(2015年草案，2016年颁布)，这与DAA的研发是分不开的。由于DAA尚未在中国上市，DAA治疗丙型肝炎的数据大多来自国外的研究，而国内的研究很少，如ASC08(DNV danoprevir)、第二代蛋白酶抑制剂联合PR疗法、ASC 08联合ASC16(拉维达斯韦)、第二代NS5A抑制剂等。其中有代表性的是中国魏来教授领导的TIGER期临床研究。中国人和韩国人的研究结果表明，西美预览联合PR明显优于单独PR，安全性好。

在我国目前的形势下，临床工作者应积极参与国内外临床研究的发展，重视药物的安全性和有效性，获取我国最早的丙型肝炎患者数据，在药物上市后更好地指导临床应用。此外，临床工作者有责任和义务对从各种渠道获得小分子药物的患者进行合理用药指导，做好治疗前的评估、用药过程中的检测和治疗后的随访，避免治疗失败甚至病毒耐药等死亡。总之，丙型肝炎仍然是全世界威胁人类健康的主要疾病之一。从过去发现病毒，尝试治疗，到现在规范诊疗，个体化治疗，期望消灭丙肝..但丙肝的消除并不意味着CHC的治愈，需要长期定期随访监测丙肝复发的进展及相关并发症。新药下丙型肝炎的治疗值得期待和肯定，但也要做到合理用药、规范诊疗。