【去势】一文总结：转移性去势抵抗性前列腺癌靶向治疗与免疫治疗

全世界范围内，前列腺癌是男性第二常见的恶性肿瘤，仅次于肺癌。

几乎所有晚期前列腺癌患者在接受内分泌治疗后，都会最终进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）（图1），而转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是造成患者死亡的主要原因。尽管现有治疗手段有所增加，但mCRPC患者的5年生存率仍然很低，亟需新型治疗方法。本文总结了近年来mCRPC靶向治疗和免疫治疗领域相关研究进展。

图1 前列腺癌的不同阶段和可能的治疗方案

雄激素受体（AR)靶向治疗

目前，新型AR靶向治疗是mCRPC患者的公认疗法。III期COU-AA-301研究和COU-AA-302研究显示，阿比特龙+泼尼松对比安慰剂可延长患者4个月以上总生存期（OS）。AFFIRM和PREVAIL研究显示，与安慰剂相比，恩扎卢胺可延长患者4-5个月中位OS（表1，图 1）。

表1 CRPC系统治疗的关键研究

PARP抑制剂疗法

约23% mCRPC存在DNA损伤修复（DDR）基因的体细胞突变或胚系突变，包括BRCA2、BRCA1、ATM和CHEK2。DDR缺陷会导致基因组不稳定和肿瘤特异性损伤，PARP抑制剂在治疗过程中正利用此特点诱导细胞合成致死。

TOPARP-A研究

TOPARP-A研究显示，在经多线治疗的mCRPC患者中，32%患者对奥拉帕利有治疗反应，其中88%应答者的DDR基因发生突变，包括BRCA1、BRCA2、ATM和FANC。

TOPARP-B验证队列显示，奥拉帕利的总体应答率为47%，其中，83%患者为BRCA1和BRCA2突变，57%患者为PALB2突变，37%患者为ATM突变，25%患者为CDK12突变。

PROfound研究

在III期PROfound研究中，经AR抑制剂治疗进展且存在DDR缺陷的mCRPC患者以2:1比例随机分配接受奥拉帕利或研究者选择的AR抑制剂治疗。队列A（n=245）纳入BRCA1/2突变和ATM突变患者，队列B（n=142）纳入其他指定DDR基因突变患者。

结果显示，与对照组相比，奥拉帕利组可显著改善队列A患者的中位放射学无进展生存期（rPFS），两组的rPFS分别为7.39个月和3.55个月（HR=0.34，P<0.0001），且改善总人群的rPFS（HR=0.69，P<0.0175）。队列A中，奥拉帕利组和对照组的中位OS分别为17.3个月和14.0个月（HR=0.69，P<0.0175）。总人群也有改善趋势（HR=0.79，P=0.0515）。

PROfound研究奠定了PARP抑制剂在DDR缺失mCRPC 患者中的作用，开辟了mCRPC分子分层治疗的新时代。其他PARP抑制剂，如鲁卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕尼也显示出类似疗效。

总体上，DDR基因突变频率和对PARP抑制剂的反应支持检测胚系突变和肿瘤基因测序用于常规临床实践。

前列腺癌特异性膜抗原（PMSA）疗法

PMSA在大多数前列腺癌中表达，而且在mCRPC患者中表达增加，从而使PSMA成为潜在有效靶点。

利用PSMA的抗肿瘤治疗主要聚焦PSMA靶向放射性配体、抗体药物偶联物、抗体或α/β放射性同位素，其中，关于连接β辐射粒子的[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617临床研究较多。

[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617是一种PSMA靶向放射性配体疗法。在早期前瞻性研究中，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617可使64%无疗法可用经治mCRPC患者的PSA下降50%以上。基于此，研究者进行了两项临床研究：II期TheraP研究和III期VISION研究。

TheraP研究

II期TheraP研究纳入多西他赛和AR抑制剂治疗进展的mCRPC患者，并随机分配接受 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617或卡巴他赛治疗。结果显示，与卡巴他赛（37%）相比，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617可明显改善PSA反应率（66%）（P＜0.0001），延缓PSA进展（HR=0.63，P=0.0028）。

VISION研究

VISION是一项国际性、开放标签、多中心的III 期临床研究，旨在评估[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617联合研究者选择的最佳标准治疗对比标准治疗用于mCRPC的疗效和安全性。研究纳入831例PSMA阳性经治mCRPC患者。

中位随访20.9个月时，与标准治疗组相比，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617组的影像学进展或死亡风险降低60%，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617组和标准治疗组的中位rPFS分别为8.7个月和3.4个月（HR=0.40，P<0.001）。[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617将成为mCRPC治疗的新标准。

目前临床研究正在评估该疗法在早期疾病中疗效和最佳治疗顺序。同一患者和不同患者中转移灶PSMA表达的异质性是关键问题所在，最佳受益患者的选择、原发性与继发性耐药是有待解决的问题。

免疫治疗

自体免疫疗法和疫苗

自体免疫细胞疗法 sipuleucel-T于2010 年成为美国食品药物监督管理局（FDA）批准的首个针对实体恶性肿瘤的疫苗疗法，研究显示，sipuleucel-T可带来4.1个月生存优势。但是，这种复杂且昂贵的细胞免疫疗法并未被医生认可。而以PSA为基础的靶向疫苗的III期PROSTVAC-VF研究结果也不尽人意。

PD-1/PD-L1抑制剂

免疫检查点抑制剂，包括PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA4抑制剂改变了多个瘤种的治疗格局。早期研究显示，PD-1/PD-L1抑制剂的有效率约为15%。两项III期研究显示，CTLA4抑制剂伊匹木单抗对比安慰剂，在经多西他赛治疗的mCRPC患者中虽然显示出应答，但并未显示出生存优势。

免疫联合治疗

免疫联合治疗在未经选择mCRPC患者中显示出较高的抗肿瘤活性。一项II期研究中，帕博利珠单抗+恩扎卢胺可使18%(5/28)恩扎卢胺治疗进展mCRPC患者PSA下降50%以上。

CheckMate650研究显示，与化疗进展患者（10%）相比，伊匹木单抗+纳武利尤单抗在未经化疗mCRPC患者中的客观缓解率（ORR）达25%，而在DDR基因缺陷患者中的ORR达到50%。