甲氨蝶呤 服用甲氨蝶呤，叶酸得这么补

格地章 医学界风湿与肾病频道

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甲氨蝶呤是治疗风湿性疾病最常用的药物，已广泛用于类风湿关节炎的治疗，具有疗效确切，价格低廉且服用方便等优势。

然而，“是药三分毒”，甲氨蝶呤也有较多不良反应，如胃肠道不适、转氨酶轻度升高、口腔黏膜炎、皮肤溃疡及全血细胞减少等。研究表明，补充叶酸可以减轻或预防甲氨蝶呤所致的黏膜损伤、胃肠道反应和全血细胞减少等不良反应，因此多部指南共识建议甲氨蝶呤联用叶酸治疗RA，以保证用药安全。

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那么，服用甲氨蝶呤的患者为何服用叶酸？

叶酸是一种水溶性B族维生素，为人体细胞生长和繁殖的必需物质。叶酸经叶酸还原酶作用生成二氢叶酸，然后由二氢叶酸还原酶催化生成四氢叶酸。四氢叶酸与多种一碳单位结合形成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内多种重要反应及核酸和氨基酸的合成。

图1 叶酸生理作用

二氢叶酸还原酶是生物体内催化二氢叶酸还原成有生理活性的四氢叶酸的关键酶。由于二氢叶酸还原酶抑制剂的结构与二氢叶酸还原酶的底物相似，故能与二氢叶酸还原酶结合，阻止或抑制正常底物与酶的结合，抑制其活性，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳单位转移受阻，从而干扰DNA和蛋白质的合成，产生细胞毒作用。

甲氨蝶呤的化学结构与叶酸类似，是一种二氢叶酸还原酶抑制剂。它对二氢叶酸还原酶具有强大而持久的抑制作用，他与该酶的结合力比叶酸大106倍，与叶酸呈竞争性抑制作用，使四氢叶酸产生减少。加用叶酸可直接向细胞提供四氢叶酸辅酶，避开甲氨蝶呤的抑制作用，减轻其细胞毒作用。

Meta分析显示，甲氨蝶呤治疗期间补充叶酸可减少胃肠道不良反应和肝功能损害等，但不降低甲氨蝶呤的疗效。

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怎样服用叶酸？

由于二氢叶酸还原酶对甲氨蝶呤的亲和力远大于其对叶酸或二氢叶酸的亲和力，因此给予大剂量的叶酸不能逆转甲氨蝶呤阻止二氢叶酸还原成四氢叶酸的作用。

一项比较叶酸10mg/周和30mg/周减轻甲氨蝶呤毒性反应的随机对照试验显示，高剂量叶酸并不能改善胃肠道不适、血细胞减少及转氨酶升高等反应。

因此，我国《甲氨蝶呤在风湿性疾病中的应用专家共识》推荐在甲氨蝶呤应用24h后补充叶酸5mg，在甲氨蝶呤剂量更大时，可考虑适当增加叶酸的剂量。

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妊娠期/哺乳期妇女如何服用叶酸？

甲氨蝶呤有导致死胎和先天畸形的报道，故我国共识强调受孕前男女双方均须停用甲氨蝶呤至少3个月，妊娠期和哺乳期禁用甲氨蝶呤。

中国《围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南》推荐对于正在服用增加胎儿神经管缺陷风险药物的妇女，建议从可能怀孕或孕前至少3个月开始，每日增补0.8～1.0mg叶酸，直至妊娠满3个月。

2016年英国风湿病学会和英国风湿病卫生专业人员协会制定的《妊娠期和哺乳期用药指南》则建议妊娠期应避免任何剂量的甲氨蝶呤，并在受孕前3个月停用；受孕前3个月内接受低剂量甲氨蝶呤治疗的女性应在妊娠期及整个孕期补充叶酸，不推荐哺乳期应用甲氨蝶呤。

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甲氨蝶呤过量如何急救？

亚叶酸钙是叶酸还原型结构的钙盐，进人体内后转变为亚甲基四氢叶酸和N10-甲酰四氢叶酸，可以从旁路越过甲氨蝶呤所阻断的二氢叶酸还原为四氢叶酸的生化环节，使正常的DNA及蛋白质生化反应继续进行，从而发挥解救作用，有效中和甲氨蝶呤的毒性反应。

因此，当甲氨蝶呤过量时，应尽快给予亚叶酸钙，最好于给药后1小时内给予。随着甲氨蝶呤与亚叶酸钙的给药间隔增加，亚叶酸的解毒效力减弱。

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服药时的注意事项有哪些？

▎甲氨蝶呤

甲氨蝶呤可能损害精子并且对胎儿有不良影响，因此男女双方在服药期间及停药后至少3个月内应采取避孕措施；可抑制凝血功能，警惕出血发生；可导致光敏反应，用药期间避免无防护下过度的接受阳光或太阳灯的照射；可引起血尿酸水平升高，痛风或高尿酸血症患者使用时应增加抗痛风药的剂量；可引起中枢神经系统症状，应尽量避免驾驶或操作危险机器；用药期间应避免饮酒或含酒精的饮料；与保泰松和磺胺类药物同用后，因与蛋白质结合的竞争，可能会引起甲氨蝶呤血清浓度的增高而导致毒性反应的出现。

使用甲氨蝶呤期间或用药后3个月内禁止接种活疫苗。用药期间定期监测血常规、肝肾功能及肺功能等。

▎叶酸

长期服用可能出现惧怕进食、恶心、腹胀等胃肠道症状。用药期间可能使尿液呈黄色。叶酸可减少茶碱类药的吸收，降低其平喘作用。如需合用，茶碱类应选择快速吸收的制剂，且与叶酸间隔1小时服用。

在叶酸服用期间，可多食用富含叶酸的食物，如深绿色蔬菜、柑橘类水果、豆类、坚果、动物肝脏等，养成健康的生活方式。

参考文献：

[1]中国类风湿关节炎诊疗指南.

[2]甲氨蝶呤在风湿性疾病中的应用中国专家共识.

[3]英国风湿病学会和英国风湿病卫生专业人员协会,妊娠期和哺乳期用药指南推荐.

[4]大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识.

[5]围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南.

责任编辑：风禾

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