什么是有机化学有机化学大牛Phil Baran：没有有机化学，你可能会挨饿、无家可归甚至会死

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人和动物的区别在于人类可以制造工具，而合成化学是一门让人类制造更好工具的伟大学科。合成化学致力于用创新的策略或智慧使分子变得更好、更高效，甚至创造新的分子。什么是分子？是女性身上的香水，是治疗癌症的特效药，是电动车里的电池，是人们手中的苹果手机……分子无处不在，我们的生活就是由分子组成的。

为什么要研究分子？为什么不改一下问题？你的苹果手机一天能袖手旁观，十天不能袖手旁观？“极限在哪里？”这就是合成化学要寻找的答案。因此，世界上最具创造力和影响力的合成化学家之一菲尔·巴兰(Phil Baran)受邀在9月15日的第44期《认识未来》讲座上，向大家讲述合成化学如何让生活变得更美好。以下是菲尔演讲的视频和全文(部分文字做了调整):

跳读→有机合成牛菲尔·S·巴兰访谈:有机化学的魅力

学有机化学，你就是上帝

今天就说说我对有机化学的热爱。

如果你不知道有机化学家是做什么的，我给你简单介绍一下。有机化学几乎塑造了你生活的方方面面。没有有机化学，可以毫不夸张地说，我们大多数人将无家可归、挨饿甚至死亡。

有机化学可以用来发明人类生存的新药，市面上的药物都是有机化学家发明的。毫不夸张地说，你今天吃得好的唯一原因是有机化学家在农业化学领域的工作。在这个价值数十亿美元的大规模行业中，有机化学家努力开发新的农药和农业化学品，使农民能够提高作物产量。

可以毫不夸张地说，有机化学家创造的材料几乎可以塑造你的一生。我看到大家都在看自己的iPad和iPhone。你想象不到的是，那些屏幕是由有机化学家设计合成的液晶制成的。

有机化学大概是最重要的基础科学。对于学生来说，化学本来就有趣，因为它能让我们扮演上帝的角色。使用有机化学，你可以创造新的物质来治愈和帮助成千上万的生命。

简而言之，答案来自自然

作为一个有机化学家，我最喜欢的一句话来自于我最喜欢的一个人，那就是埃隆马斯克。几个月前，他的一条微博高度总结了我们实验室15年来所做的工作，基本概括了有机化学领域的现状:对于真正困难的问题，很容易提出过度设计和复杂的解决方案。相比之下，对同样的问题提出极其简单的解决方案是极其困难的。

多年来，我们一直在向大自然学习，大自然蕴含着大川生命起源和化学反应的奥秘。经过深入研究，发现自然化学反应过程为许多新药研发找到了答案。在这里，我们分享两个合成有机化学对医学发展的强大影响的例子。

首先是Ingenol，它是一种从杂草中提取的天然物质，也是一种萜烯(ti u xⅰ)。Ingenol已被用于治疗光化性角化病，这是一种癌前皮肤病变，在世界各地。

萜烯最复杂的例子之一是紫杉醇，一种价值10亿美元的药物。这种化合物广泛用于乳腺癌的治疗。紫杉醇是一种非常有用的天然产物，非常复杂。还有青蒿素，在中国很有名，是治疗疟疾的最后手段。发现这一珍贵天然产物的中国科学家屠呦呦获得诺贝尔奖。上面提到的Ingenol mebutate是一种非常有趣的天然产物。我们特别喜欢它，因为它有简化合成方法的潜力。

几年前，一家丹麦公司找到了我们。他们在用农业技术培育和合成Ingenol时遇到了问题。全合成方法需要45到55步，因此从工业生产的角度来看，复杂的工艺是不可行的。于是，我们开始思考，大自然是如何制造萜烯的？它们都是从相同的合成块开始，在一个叫做“生物合成”的神奇过程中产生的。萜烯生物合成发生在两个独立的过程中，可以说是两个阶段。

这些小分子线编织在一起，就像织毛衣一样。昆虫学家亲切地称之为环化酶过程。然后在几十亿年的神奇过程中，大自然发明了酶催化机制，将这些碳氢化合物吸收，也就是我们所说的氧化过程，转化为氧化产物，也就是上面提到的两种化合物，我们今天把它们作为药物使用。

所以我们从人工环化酶过程开始，它分七个完全对称的步骤进行。每一步都形成一个碳碳键，然后在最后七步中，引入所有剩余的氧原子。至此发明了14步合成法，数量级更高，效率更高。这使得丹麦公司从自然界中提取这种化合物，并通过合成将其转化为千克级的产出。

这里发现了一个很重要的问题。在有机化学之初或全合成时代，人们热衷于制造分子，但目的只是为了证明“我可以”，我可以在实验室用简单的材料合成天然分子。例如，把一种简单的原料石油变成一种复杂的天然产品。然而，有机化学已经进入21世纪，只合成一种化合物已经不再有趣。为什么？

仅仅生产分子是不够的，还要有高效率和简单的工艺。如今，合成分子必须以接近理想的方式进行，也就是说，从A到B，不走任何弯路，或者在过程中进行任何类型的再官能化。合成化学进入了一个“可行时代”。

自由基不是敌人，而是朋友

第二个例子是一种叫做帕劳胺的橙色天然海绵。我和我的团队花了10年时间才把它组装起来。接下来，我将重点介绍其中一个关键反应——氧化反应。你会注意到这个反应中发生的是在特定位置加入一个蓝色的氧原子，完全控制氧化态。这样做之后，我们才意识到这个反应具有特定的化学选择性。其实其实是自由基反应。由于这一发现，我们开始认为其他自由基反应可能对药物产生更广泛的影响。

有趣的是，父母会告诉我们多喝茶，因为茶富含抗氧化剂，能清除自由基；学校的老师也告诉我们，自由基往往是癌症、炎症等不良事件的源头。但在有机化学实验室，自由基不是敌人，而是朋友，可以衍生出以前无法想象的化合物。

下面举三个与自由基有关的例子:咖啡因、奎宁、强替克斯。咖啡因可能已经被除了孩子之外的所有人消费了；奎宁存在于奎宁水(苏打水加奎宁)，Chantix是辉瑞公司戒烟药中的一种化合物。我们发现自由基可以用来改变这些化合物的结构，这在以前被认为是不可能的。比如可以直接服用一些咖啡因，烷基化或者芳基化，也可以在地域多样性的位置服用一些中间体奎宁，芳基化或者烷基化。最后，Chantix可以用类似的方法利用自由基来分析和编辑有问题的分子。你可以在非常不寻常的环境下做这些反应，因为自由基不同于极性中间体，它们不关心水之类的东西。

这一发现打开了一系列重要实验的大门。我们商业化了一系列被称为Diversinates的试剂，它们已经在世界各地广泛使用。自2012年以来，这些分子已经销售给全球数十家公司，并颁发了70多项专利。使用这种化合物已经产生了成千上万的类似物。我觉得大药厂的人对这个反应真的很感兴趣，因为它的选择性很好。比如可以去店里买一些乌龙茶，可以直接衍生茶叶中的咖啡因。你可以用这个试剂，用塑料勺加到纸杯里，加一点简单的工业氧化剂，放在搅拌器上搅拌一夜，第二天早上看这个TLC板，你会发现你已经衍生了原本存在于茶水中的咖啡因。

对于药物化学家来说，这意味着可以实现极好的化学选择性。这意味着我们可以使已经达到晚期的临床前候选药物多样化，这些药物过去需要大量的测序。正如我之前提到的，我们发现这些试剂的使用水平非常好，导致每周都有很多专利。一家公司刚刚申请了各种使用这些试剂的新专利，这些试剂依赖于自由基化学。

合成化学没有惊喜吗？当然不是。

经常有人问我一个问题“合成科学成熟吗？”这是一个只剩下工程的领域。没有什么新发现吗？

我用事实来回答这个问题。酰胺键的形成是有机化学中最古老、最枯燥、最常用的反应。70多年来，这种反应每天被化学家们使用无数次。所以，如果合成化学成熟了，你会觉得这里没什么好发现的。然而，我们重新检查了酰胺键的形成，并考虑了是否有可能将其作为氧化还原活性酯的关键中间体。如果把一个电子直接加到同一个中间体上，而不是加一个亲核体使其脱水，这个化合物就会成为一个完整多样的化合物的前体，这是以前从未见过的。

因此，我们展示了如何通过失去二氧化碳而不是失去水来转移酰胺键的形成。这种反应的实用性相当于酰胺键的形成。比如可以去当地超市买一些生物素。生物素存在于所有食物和所有维生素中。形成标准酰胺键时可以形成脱羧碳碳键，只需在胶囊中使用纯度仅为4%的粗生物素即可。我们建立了这些反应，我自己吃了一点生物素，以确保它是好的。我们并排设置这些反应，并在反应结束时检查高效液相色谱，发现它实际上与酰胺键的形成一样好，尽管我们使用了整个建筑中最常见的溶剂和试剂。

所以酰胺键的形成以非常简单稳定的方式重新规划，促使人们思考如何用不同的方式制造分子。

比如这是FDA批准的抗癌药物。这种化合物的显著特点是含有硼原子，这是一种非常奇怪的特殊原子，因为它与酶相互作用。通常，药物化学家需要追溯到非常不方便的起始材料来制造这样的分子，因为他们使用的是基于两个电子的逻辑。如果你用脱羧偶联，可以做出完全一样的反应，而且你已经有了大量的起始原料。所以你需要像化学神经外科医生一样进入，去碳换硼，闪电般的速度就可以做到。这是一个在四分钟内将羧酸转化为硼酸的反应。你可以看到，铜的颜色从蓝色变成绿色，再变成红色，最后变成棕色，碳变成硼的反应四分钟就可以完成。

制造分子必须大规模生产

如前所述，在“可行性时代”，没有人在乎只是制造分子，大规模合成制造分子必须是可能的。我的同事Floyd Romesberg教授研究了默克kgaa放弃的一种抗生素，首次完成了全合成和药物化学工作。后来他成立了一家公司，后来被基因泰克收购。这种抗生素的合成路线非常漂亮，因为它对于制造类似物非常有用。而基因泰克人在需要大规模合成的时候，需要一条理想的路线，会受到保护基操纵和官能团转换的影响，即使是从非常简单易得的氨基酸开始。

因此，我们与基因泰克公司合作开发了一种途径，直接利用生物学中发现的天然氨基酸肽序列制备芳基霉素，然后通过简单的C-H氧化序列制备。通过瞄准最理想的方式，可以大大降低商品成本。我后面会说明，关键是使用铜基氧化剂。对于那些认为合成科学已经成熟的人来说，市场上有200多篇论文教你如何做到这一点，但这些方法都不起作用。

因此，我们需要发明一种新的铜基氧化剂来实现关键碳碳键的合成。这样的效果是我们可以把这个反应的规模放大，已经达到了非常大的规模。基因泰克申请了一项专利，将生产成本降低了200多倍，使基因泰克能够从基于我们的芳基霉素的临床候选药物进入临床。因此，我们现在可以使用这个新发明的氧化系统在千克的规模上进行这些反应。

这是转化化学的一个很好的例子，就是医学和合成关系中的化学。

在所有有机化学家的灵魂中，都有一种制造我之前讲过的复杂天然产物的欲望，比如这里展示的Ingenol、Arylomycins、萜烯。但是有机化学家错过了最重要的单一天然产物——DNA。

也许有机化学家应该研究DNA

艾伯特·圣·莫瑟(Albert St. Moser)是有机化学领域的先驱和传奇人物，他在退休前参与了斯克里普斯的研究。他一遍又一遍地表示遗憾。他感到遗憾的是，他的职业生涯一直专注于制造复杂的自然产品，如萜烯和生物碱。也许所有那些伟大的有机化学传奇都应该把目光转向人类迄今为止最伟大的成就，那就是破译DNA结构，它掌握着生命的大部分秘密。女士们，先生们，这是一个没有化学家能解决的深刻的化学问题。

因此，我们的实验室决定不放过这个机会，而是试图看看像我们团队这样的有机化学家是如何重新思考DNA和相关化合物是如何制成的。这是工业界和学术界的又一次合作。我们团队的大多数成员都与工业界合作，因为基础科学和应用科学与工业界携手合作是非常重要的。这是一个日益增长的趋势，我认为这对于学生来说是非常重要和有启发性的。

可能让大家震惊的是FDA批准的药物SPINRAZA，这是一种治疗婴幼儿肌肉萎缩的救命药。真的可以治好不能动的，快死的婴儿。

他们将这种称为反义寡核苷酸的化合物注射到脑脊液中。半衰期为200天，基本消除了伴随此病的各种疾病。这种有趣的寡核苷酸令人惊讶的是，它目前是以13000种异构体的混合物出售的。他们的顾客，病人，每年要支付100万美元来服用这种混合化合物。你可能想知道这怎么可能。答案是核心有机化学家从来没有解决过这个问题。为什么这种化合物有这么多非对映体？答案来自于观察结构，你会注意到这不是磷酸二酯骨架，而是被磷酸二酯所束缚。相反，这些都是通过磷酸盐和硫代磷酸盐连接在一起的。这的确是30年前的化学发明。

正常序列注入人体后。如果它们没有含硫结构，就会立即被生物体吞噬，从而失去所有的临床医疗使用效果。硫原子的引入使这些化合物稳定、可控，可用于临床。唯一的问题是添加一个硫原子会使化学挑战困难十倍，因为你猜怎么着，这些磷原子现在有了一个对称点。它们是手性的，可以是右旋的，也可以是左旋的。现在化学家需要找到解决这个问题的方法。

让我们退一步想想DNA序列是如何产生的，我们的寡核苷酸是如何构建的。这是一段非同寻常的历史，可以追溯到1955年托德勋爵第一次合成磷酸二酯的时候。他指出，五价磷是实现这一目标的关键。不幸的是，五价磷的反应性不够高，尽管它是一种更稳定和活性更高的化合物。因此，1976年，卡鲁泽斯发明了一种利用三价磷化学快速构建磷酸二酯骨架的方法。三价磷是磷的另一种价态氧化态，可惜它更不稳定，但反应性更高。

三价磷已成为工业标准。因此，整个行业都接受了这项技术及其增强的反应性，并建造了使用这项技术所需的所有机器。直到今天，也没有人真的质疑。极其不方便，三十年来也没有重大进展。现在，我们认为这是有机化学解决这个问题的绝佳机会，所以我们回去重新思考这个问题。

我们在这方面有战术优势，因为我们什么都不懂。在科学领域，这通常是一个好的开始。通常你知道的太多，会阻碍你的创造力，就像孩子比大学毕业生更有创造力一样。如果你看到这个磷化学，你就知道绝对是噩梦。每一步都涉及对水和空气体敏感的腐蚀性试剂。想象一下，必须穿得像宇航员一样去做化学实验。这基本上是机器允许你完成的。除了一个步骤，其他步骤都完全没有价值。他们没有实现任何目标。其实所有的红步都不是战略性的。唯一有用的一步其实就是构建一个磷氧键，但是业内所有人都在以极大的代价和不便继续合成，他们根本没有质疑过。

我们决定质疑它，解决问题。正如埃隆·马斯克所说，我们决定找到一个简单的解决方案。在这项工作中，我们非常幸运地与百时美施贵宝合作。这是一次伟大的合作。在这个过程中，我们不仅与化学家合作，还与药物化学家和生物学家合作，寻找可扩展、实用、稳定和可靠的解决方案。这就是我们要做的。

我们首先要做的是避免三价磷。我们不想处理任何对气体或水敏感的化学物质。我们应该做的第二件事是避免任何形式的保护团体。这些基团被额外添加到分子中，并且使用该分子需要至少两个额外的步骤。

接下来，我们想克服反应性的障碍，即增强与五价磷的反应性。这是我们这个领域的又一条教条，人们一遍又一遍说解决不了。最后，我们需要稳定地实现高保真手性转移:如何控制磷立体化学的右手或左手，并以易于控制的方式自动合成。然后我们开始行动。几周前发布，已经获得BMS专利。

我简单地告诉你我们发明了什么。我们称之为磷硫结合试剂，简称PSI，ψ。PSI让你获得结晶的中间体，完全绕过三价磷，达到和70年代一样的反应水平，但是有着50年代报道的原始方法的简单性。因此，ψ是一个模块化构造。通过改变模块的离去基团，可以改变反应，通过改变手性骨架，可以改变手性传输。

我们选择了一种非常简单的试剂，它实际上来自食物。柠檬烯。每个人都吃过柠檬烯，只要你吃过早餐、午餐或水果。在中国到处都是。你可以花几美元买一克。它是一种基于五价磷结构的极其简单的试剂。现在，它允许你可靠地装载核苷，并将其偶联形成具有非常重要的硫代磷酸连接的寡核苷酸。硫代磷酸酯键具有完全可控性、高产率和保真度。使用的规则非常简单，可以预测。右旋或左旋对映体已经商业化。如你所见，百时美施贵宝一直在用这种试剂制造二核苷酸，甚至是大规模的。

做一天还是十天？哪个好？

在所有类型的亲核试剂中，不仅可以使用醇，还可以使用胺和酰胺。你可以攻击另一个问题，这个问题在现代医学中非常重要，就是现代医学是一种新的免疫治疗和免疫肿瘤学的方式。叫做STING方式，基本可以武装你的免疫系统攻击肿瘤。问题是这些分子需要实际产生这些效应，而STING是多步合成，完全不可靠，不能大规模生产，因为都是用三价磷。因此，理想性很低，许多不同的产品混合在一起。与之形成鲜明对比的是，五价磷可以完全改变这种情况，产生同样的化合物，具有很高的理想性和完全可控的立体化学。

这是一个药物化学家的例子。这是名副其实的土地战争。除了几个步骤，所有的步骤都完全浪费了。化学家需要两周半的时间来制造化合物。与此形成鲜明对比的是，磷-硫组合试剂系统允许您通过简单的偶联反应在一天内制造10种化合物。看这里的天然二醇。你可以直接使用天然二醇，通过大环化反应进行非常简单的环化。可以完全控制立体化学。你会选择用哪种方式，花一天时间得到一个化合物然后做十个，或者花两个半星期得到化合物的混合物，一次只能做一个化合物。

回到寡核苷酸合成的例子。当然，如果你能完全改变寡核苷酸的合成，将会极大地实现大规模生产。其实可以。使用五价磷试剂，可以使用简单的试剂在实验台上进行这些反应。看HPLC，纯度只有一种化合物，不是杂乱的混合物。即使使用最简单的试剂和设备，这些反应也可以完成。其实现在可以用标准的肽合成仪制作寡核苷酸，量大价优，或者用寡核苷酸合成仪。我们相信，这将改变工业上人们制造寡核苷酸的方式。它清楚地提醒人们，有机化学可以改变它所接触到的任何领域。

今天我简单介绍一下我们实验室一些反映医学与合成关系的项目的一些例子。我们称之为转化化学。我谈到了自由基和它们带来的关于有机分子结合的新思维。最后我讲了生物分子合成时代的理想。不管你是研究生物碱、一种肽、寡核苷酸、生物制剂、小有机物还是香水，都没关系。有机化学和合成有机化学会影响所有这些领域甚至更多。