trem TREM2与AD

ad相关小胶质细胞的基因TREM2目前备受关注，因为携带罕见的人trem2突变R47H增加了患AD的风险。

TREM2是单跨膜高免疫球蛋白家族的成员，最初在单核细胞来源的树突状细胞和小鼠巨噬细胞中鉴定。TREM2结合阴离子配体，如磷脂、芥子油苷、细菌脂多糖和DNA。TREM2的胞外结构域包括一个免疫球蛋白结构域和干细胞区，随后是一个跨膜结构域和一个没有信号基序的短胞内结构域。TREM2跨膜结构域和衔接蛋白DNAX-激活蛋白12和DAP10。DAP12是TREM2在细胞表面表达和通过募集酪氨酸蛋白激酶SYK55传递细胞内信号所必需的。DAP10促进了磷脂酰肌醇3-激酶的募集。TREM2-DAP12-DAP10信号转导触发蛋白质的级联动员和钙的脂质磷酸化、整合素的激活、细胞骨架的重排、对蛋白质和丝裂原活化蛋白激酶信号的作用以及能量代谢的激活。

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TREM2-DAP12突变导致NHD

DAP12和TREM2发现后不久，遗传学研究发现，任一突变导致DAP12或TREM2失活，即一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，nasu-hakola病或多胞体脂肪瘤性骨质疏松症硬化症。

DAP12与许多骨髓和淋巴受体结合，TREM2在大多数组织巨噬细胞上表达。NHD个体的反复骨折和早发性痴呆表明TREM2-DAP12在破骨细胞和小胶质细胞中起重要作用。因此，NHD病患者的人骨髓前体细胞不能正确分化为可在体外吸收骨的多核巨细胞。此外，TREM2缺陷小鼠大脑各区域小胶质细胞数量减少。然而，这一发现仅在衰老小鼠中明显，与NHD患者的脑损伤不平行。体外研究表明，来自缺乏TREM2或DAP12的小鼠的骨髓来源的巨噬细胞增殖不良，不能长时间存活，特别是在有限浓度的集落刺激因子1中。总的来说，这些研究表明TREM2-DAP12的完全缺陷分别影响大脑和骨中小胶质细胞和破骨细胞的功能。然而，至少在小鼠中，需要其他风险因素，包括衰老，或可能的血管、代谢、创伤或感染挑战，以引起明显的病理。

罕见的TREM2突变增加了患AD的风险

在发现NHD的遗传基础后，Guerreiro等人在2013年报道了一些具有TREM2基因杂合子失活突变的个体患有额颞叶痴呆而没有任何骨受累，这进一步强调了TREM2在痴呆中的作用。此外，2013年，两个独立的全外显子和不同人群的全基因组测序研究表明，TREM2杂合变异R47H的个体比没有这种变异的个体患ad的风险更高。R47H变异的高加索个体中AD的或值与APOEε4等位基因的个体中AD的或值相似。R47H突变的非洲裔美国人似乎患AD的风险增加，但东亚人口的数据不一致。目前的数据没有显示R47H状态和东亚个体的AD风险之间存在相关性。然而，另一种罕见的编码变体H157Y似乎显著增加了汉族人群患AD的风险。其他罕见的TREM2突变，如R62H、T96K、D87N也与AD有关，虽然风险低于R47H突变，且仅在部分人群中存在。

表1

可溶性TREM2

TREM2表面表达的快速下降与骨髓细胞中Toll样受体配体或炎性细胞因子的激活有关。这种现象的至少一部分是由蛋白酶对膜结合的TREM2的顺序切割释放可溶性TREM2 引起的。分泌金属蛋白酶17和ADAM10的α-去整合素和结构域切割TREM2茎区的位点后His157。γ分泌酶切割TREM2剩余的羧基末端部分，然后释放DAP12。当TREM2信号通过DAP12-DAP10时，TREM2切割可能是信号衰减的机制。抑制α分泌，导致体外sTREM2释放减少，从而增加TREM2信号。另一方面，γ分泌酶的抑制可能稳定TREM2的剩余羧基末端片段，这可能通过螯合DAP12抑制下游信号转导。细胞外sTREM2和TREM2在AD发病机制中的潜在作用是研究领域的热点。

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TREM2-DAP12信号驱动TREM2的许多下游效应，因此sTREM2通常被认为是TREM2的无活性副产物，具有弱的细胞表面功能。然而，研究人员现在认为sTREM2具有功能性作用。一项研究表明，sTREM2提高了病毒感染后肺巨噬细胞的存活率，从而导致免疫介导的肺病理学的增加。CSF1剥夺体外诱导TREM2缺陷的骨髓来源巨噬细胞凋亡，可通过加入sTREM2逆转，可增强与细胞存活相关的分子通路，如细胞外信号调节激酶1和/或ERK2和MAPK14的磷酸化。小胶质细胞的类似研究表明，sTREM2不仅激活AKT-糖原合酶激酶3β-β-连环蛋白通路，还激活核因子κ B ，诱导炎性细胞因子阻止细胞凋亡。与全长TREM2结合磷脂酰丝氨酸和凋亡细胞的能力一致，表明sTREM2结合凋亡细胞上存在的配体。sTREM2结合如何促进存活仍不清楚。

关于TREM2的细胞内切割产物，一项研究表明，这种非配体结合片段可能通过螯合DAP12抑制下游信号转导。然而，另一项研究表明DAP12稳定了TREM2的胞内裂解产物，并表明小胶质细胞系中缺乏胞外结构域的TREM2的过表达可以以与全长TREM2过表达相似的方式调节LPS诱导的炎性细胞因子的产生。需要进一步的研究来验证这些发现。

目前尚不清楚sTREM2是一种无活性的副产物还是具有生物功能，但人类和小鼠的数据表明Strem2是神经炎症和神经退行性变的生物标志物。多发性硬化或肌萎缩侧索硬化患者脑脊液中STREM2水平升高。链球菌2型水平在早期家族性阿尔茨海默病和晚期散发性阿尔茨海默病中也有所增加。此外，在R47H突变的个体中，sTREM2水平显著增加。然而，在散发性阿尔茨海默病的晚期，脑脊液中的sTREM2水平降低。STREM2可能代表AD小胶质细胞活化的某一阶段，疾病晚期sTREM2水平降低提示小胶质细胞进行性功能障碍。在一项研究中，发现脑脊液中的链球菌2型水平与年龄有关，无论轻度认知障碍或阿尔茨海默病状态如何。需要更多的研究来确定链球菌2型在AD中的诊断和预后价值