beactlon是什么意思

照片来自ois.net

执笔|卫理君

书篇|叶运

知识分子更好的智力生活身份：the-intellectual

2017年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了46种新药，其中35种是全球首次批准，欧盟批准了51种新药，其中4种是全球首次批准，日本也批准了23种新药，其中3种是全球首次批准。

尽管 2017 年收获满满，然而 2018 年等着上市的新药可能比 2017 年还要多。根据美国药品评价和研究中心（CDER）2017 年 12 月 6 日发布的“新药审评报告”分析，处在审评阶段的新药与 2017 年一样，同为 43 个，外加已率先在欧盟、日本或是中国提交了上市申请的新药以及计划在 2018 上半年提交上市申请的新药，2018年有望上市的产品有望达 40至50 个。

► 2018 年有望获批上市的 38 个新药。红色：潜在的重磅产品，O：orphan drug（孤儿药），P：priority review（优先审评），B：breakthrough therapy（突破性疗法），F：fast track（快速通道）

基于已收集到的资料证据，笔者汇总了 38 个有望在 2018 年上市的新药产品，其中有 12 个在 2022 年的销售额有望超过 10 亿美元，是非常值得保持关注的产品。这 12 个产品如下所示：

1、Bictegravir+恩曲他滨+替诺福韦

Bictegravir 是一种新型整合酶抑制剂。2017 年 8 月 31 日， 《柳叶刀》发表文章，报告了 Bictegravir+恩曲他滨+替诺福韦（BIC/FTC/TAF）VS Dolutegravir+恩曲他滨+替诺福韦（DTG/FTC/TAF）的抗病毒疗效对比。经过 48 周治疗，BIC/FTC/TAF治疗组病毒载量低于50拷贝的患者比例为92.4%（290/314），而 DTG/FTC/TAF组为 93.0%（293/315），两组间不存在显著差异（p=0.78），抗病毒疗效方面达非劣性要求，期间无任何个体产生耐药性。两组间不良事件发生频率和程度相似，但 BIC/FTC/TAF 组恶心发生率低于 DTG/FTC/TAF 组（10% VS 23%）[1]。

除此之外，与药物相关的整体不良反应BIC/FTC/TAF也明显低于DTG/FTC/TAF 组（26% VS 40%），与药物相关的呕吐发生率分别为（5% VS 17%）。这是一项非常有说服力的 III 期临床试验（NCT02607930），纳入患者总数达 631 名。众所周知，艾滋病患者需长期服药以控制体内病毒载量，服药周期可能长达数年，甚至数十年，因此除了疗效、耐药性外，不良反应也是影响一个产品成败的主要因素。

目前全球有 3500 多万名HIV病毒携带者，中国存活的艾滋病毒感染者也有 60 多万人，随着全球对艾滋病控制投入的不断加大，艾滋病治疗市场也得到高速发展，EvaluatePharma 估计，全球艾滋病市场将从 2016 年的 230 亿美元增加到 2022 年的 245 亿美元，而本品在 2022 年的销售额则有望达50.5 亿美元。因为是优先审评，处方药使用者付费法案（PDUFA）期限到 2018 年 2 月，是近期即将问世的重磅产品。

2、Erenumab

► CGRP单抗对偏头痛的疗效对比

Erenumab（Aimovig，AMG334）是一种人 IgG2 单抗，靶点为降钙素基因相关肽（CGRP），PDUFA 期限至 2018 年 5 月 17 日。《新英格兰医学》杂志发表一篇关于 Erenumab 的临床试验（NCT02456740）研究结果显示，955 名参与研究的患者每月平均偏头痛发作天数为 8.3 天，试验 4-6 个月后，70mg Erenumab 组月均偏头痛减少 3.2 天，140mg Erenumab 组月均偏头痛减少 3.7 天，而安慰剂组月均偏头痛减少 1.8 天，两个计量组均与安慰剂组发生统计学显著差异，达到治疗终点。43.4%的 70mg Erenumab 组患者以及 50.0%的 140mg Erenumab 组患者偏头痛发作天数减少 50%及以上，而安慰剂组则只有 26.6%[2]。

偏头痛是神经内科的常见病之一，发病率占人口 10％以上，占头痛患病总数的

60%，存在巨大的治疗需求空间，本品是全新靶点的产品，如果能顺利获批，这将是偏头痛领域的一大重磅产品，科睿唯安预测本品在 2022 年的销售额可达

10.78 亿美元，而 EvaluatePharma 的预测为 13.8 亿美元。

3、Elagolix

Elagolix 是一种新型促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂，可用于子宫异位症、子宫肌瘤等妇科病。两项分别有 872 和 817 名子宫异位症患者参与的临床试验Elaris EM-I 和 Elaris EM-II 结果显示，经过 3 个月治疗，两项临床试验均达主要预设的两个终点， 预示 Elagolix 可有效减少了由子宫内膜异位症引起的痛经和非经期盆腔疼痛。在 Elaris EM-I 试验中， Elagolix 150mg 组痛经下降达标率为 46.4%，200mg 组为 75.8%，而安慰剂组只有 19.6%；在 Elaris EM-Ⅱ试验中，Elagolix 组痛经下降达标率依次为 43.4%和 72.4%, 安慰剂组则为 22.7%。Elaris EM-I 试验中，150mg 组、200mg 和安慰剂组的非经期盆腔痛下降达标率分别为 50.4%，54.5%和 36.5%；而在 ElarisEM-Ⅱ试验中，则依次为 49.8%，57.8%和 36.5%[3]。

Elagolix 的 PDUFA 期限至 2018 年 4 月 27 日，相比传统瑞林类药物，本品的优势在于口服给药，可解决注射给药的顺应性问题，因此 Elagolix 具有巨大的市场潜力，是艾伯维后阿达木单抗时代的主力军，被各大数据库分析师一致看好，科睿唯安预测 2022 年销售额为 11.4 亿美元，而 EvaluatePharma 的预测为 11.1 亿美元。

4、Cannabidiol

2017 年 5 月， GW Pharma 在《新英格兰医学杂志》发表有关大麻二酚（Cannabidiol）治疗 Dravet 综合症的 III 期临床结果。患者观察 4 周后使用 14 周 Cannabidiol 或安慰剂，结果 Cannabidiol 组患者每月发病次数从 12.4 次降到 5.9 次，而安慰剂组从每月 14.9 次降到 14.1 次。43%的 Cannabidiol 组患者发病次数减半，而安慰剂组只有 17%患者发病次数减半。另有 5%的患者使用 Cannabidiol 后癫痫消失，而安慰剂组没有彻底控制的病例[4]。

Dravet 综合征是一种临床少见的难治性癫痫综合征，总体发病率在 1/20000 到

1/40000 左右，患者多为儿童，目前治疗手段匮乏，大麻二酚有望成为 Dravet 综合征的福星。除此之外，GW pharma 还在开发 Lennox-Gastaut 症（LGS）和新生儿缺氧缺血性脑病（NHIE）适应症，临床试验在积极进行中。此前 GW Pharma已获得 FDA 的快速通道、孤儿药资格和优先审评资格，PDUFA 期限至 2018 年6 月 28 日。投资人对本品一致看好，科睿唯安预测 2022 年销售额为 9.7 亿美元，而 EvaluatePharma 的预测为 10.4 亿美元。

5、Roxadustat

Roxadustat 是一种新型的口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，可诱导内源性红细胞生成素升高，促进红细胞生成，因此可以用作慢性肾脏疾病患者贫血治疗。2017 年 10 月 31 日，安斯泰来和 FibroGen 公开一项评估 Roxadustat 治疗慢性肾脏疾病（CKD）贫血患者的 III 期临床试验数据。43 名曾接受或未接受红细胞生成促进剂治疗的日本腹膜透析患者，在 18 至 24 周都表现出积极的疗效数据。结果显示，Roxadustat 耐受性良好，接受过和未接受先前促红细胞生成剂治疗的患者均实现维持血红蛋白在目标水平范围内，其中未接受过促红细胞生成剂治疗患为达标比例 92.3%，而接受过的患者为 74.4%[5]。另一项Clin J Am Soc Nephrol期刊发表的一篇 2b 期临床试验研究结果显示 145 例血红蛋白 ≤ 10.5 g/dl 的非透析 CKD 患者，经过不同给药方案的 Roxadustat 治疗 16 周或 24 周，92%的患者获得血红蛋白应答。治疗 16 周后，铁调素水平显著降低 16.9%，网织红细胞血红蛋白含量无变化，血红蛋白平均增加1.83g/dl，试验达到预设的治疗终点[6]。

流行病学数据显示中国慢性肾脏病（CKD）患者人数超过 1 亿，其中超过 100

万患者是终末期，需要接受透析或肾移植治疗，98.2%的透析患者为合并贫血，52.1%为非透析患者合并贫血，治疗药物主要是铁剂和促红素，主要的给药方式均为注射，因此有口服的优势。FibroGen 已经在 2017 年 10 月向中国提交上市申请，2018 年有望在美国提交 NDA，是 2018 年最值得关注的重磅产品之一，科睿唯安预测本品在 2022 年的销售额可达 20 亿美元。本品能否在 2018 年上市，这就得看 CFDA 的审评速度了。

6、Patisiran

Patisiran 是一个 RNA 干扰药物，开发适应症为家族性淀粉样多发性神经病变

（FAP）。2017 年 9 月 20 日，Alnylam 宣布 Patisiran 在一项名为 Apollo 的 III 期临床达到首要、次要终点。该试验一共有 225 名患者入组，以 0.3 mg/kg/周的剂量连续治疗 18 个月，调整神经功能缺损评分（mNIS+7，主要终点）和 Norfolk糖尿病神经病变生活质量评分（QoL-DN，次要终点）相比基线都发生显著下降。不良反应发生率与安慰剂类似（96.6% vs 97.4%），严重不良反应（36.5% vs 40.3%）和死亡率（4.7% vs 7.8%）与安慰剂相比不存在统计学显著差异[7]。

家族性淀粉样多发性神经病变是一种罕见病，不同亚型、不同种族发病率差异很大，以心脏型最为常见，全球有超过 4 万名确诊患者。临床数据显示 Patisiran 可延缓病程的发展，目前已经获得 FDA 突破性疗法、孤儿药、快速通道和优先审评等四大殊荣，科睿唯安预测 Patisiran 在 2022 年的销售额为 13.43 亿美元。

7、Fremanezumab

Fremanezumab（TEV-48125）是一种 IgG2 单抗，靶点为降钙素基因相关肽（CGRP），适应症也是偏头痛。支持本品 BLA 的数据为 HALO 项目的Ⅲ期临床试验数据，临床试验纳入了 2000 多名阵发性偏头痛或慢性偏头痛患者，而且试验的主要终点和次要终点都已经达到。纳入 HALO 研究项目的阵发性偏头痛患者按 1:1:1 分随机三组，按月给药方案组为皮下给予 Fremanezumab 225mg/月，持续 3 个月，按季度给药组为起始给予 Fremanezumab 675mg，随后的 2 个月给予安慰剂，第三组则给予相应的安慰剂。试验结果显示按月给药组，患者每月偏头痛天数相对基线显著下降 41.6%，按季度给药组，每月偏头痛次数降低 3.4 天或 37.0%[8]。纳入 HALO 研究项目的慢性偏头痛患者同样按 1:1:1 分随机三组，给药方式也与阵发性偏头痛试验相同。结果显示，患者 12 周内每月偏头痛天数安慰剂组下降 2.5 天，按月给药方案每月头痛天数降低 4.6 天，按季度给药方案每月头痛天数下降 4.3 天[9]。

偏头痛是治疗需求尚未得到满足的适应症领域之一，同时处在注册阶段的CGRP单抗有 4 个，而且 4 个产品疗效都非常好。Fremanezumab 的优势在于首次完成了慢性偏头痛适应症开发，而且可以按季度给药，顺应性比其他两个产品更好，科睿唯安预测本品在 2022 年的销售额可达 9.11 亿美元。尽管有优先审评和快速通道，但梯瓦提交 BLA 的时间（2017 年 10 月 17 日）比安进晚了 5 个月，上市速度可能跑不过安进，这是本品面临的一大劣势。

8、Ravulizumab

Ravulizumab（ALXN1210） 是一种人源化、以补体 5（C5）为靶点的单抗，开展的临床试验包括 2 项与阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）相关的Ⅲ期临床试验和 2 项与非典型溶血尿毒综合征（aHUS） 相关的Ⅲ期临床试验。这 2 项 （PNH）Ⅲ期临床试验 NCT02946463 和 NCT03056040 是基于一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验的结果。试验中未经补体抑制剂治疗的患者使用 Ravulizumab 后血浆乳酸脱氢酶（LDH）水平快速并持续下降，FACIT 疲劳量表得分显著改善。与 aHUS 相关的单臂Ⅲ期临床试验 NCT02949128 招募了 55 名患者，试验有望在 2018 年初结束，另一项关于儿童 aHUS 的Ⅲ期临床试验 NCT03131219 也在进行中，结束时间是2018 年 12 月[8]。

Ravulizumab 已获得美国和欧洲 PNH 的孤儿药认定，亚力兄弟计划在 2018 年 Q2提交 BLA，有望在 2018 年底或 2019 年初获批上市。尽管是孤儿药，但 PNH 和aHUS 有很大的治疗需求，亚力兄弟可通过高价策略把本品推到重磅级别。不光如此， Ravulizumab 是亚力兄弟开发的 Eculizumab 继承者，而天价药物 Eculizumab年销售额已经超过 28 亿美元，作为 Eculizumab 更好的下一代，年销售额达到 20亿美元是非常有可能的。

9、Lanadelumab

Lanadelumab（SHP643，DX-2930）是一种人 IgG1 单抗，可通过抑制血浆激肽释放酶而阻止缓激肽的生产，开展适应症为遗传性血管性水肿（HAE）。

Lanadelumab 已经获得美国和欧洲授予的 HAE 孤儿药资格和 FDA HAE 突破性疗法认定。2017 年 5 月，夏尔报告了一项为期 26 周的Ⅲ期临床 HELP 试验

（NCT02586805）数据，试验中49名患者每两周一次给予Lanadelumab 300mg，或每四周一次给予Lanadelumab 300mg，或每四周一次给予 Lanadelumab 150mg或安慰剂。结果显示，每两周一次给予 Lanadelumab 300mg，每四周一次给予Lanadelumab 300mg 和每四周一次给予 Lanadelumab 150mg 的患者，血管水肿发生率相比安慰剂分别下降 87%，73%和 76%，试验达到既定的主要终点和次要终点。另一项开放标签的 III 期临床长期安全有效性研究（NCT02741596） 将在 2018年 2 月达治疗终点，夏尔计划在 2018 年初提交上市申请[9]。

遗传性血管性水肿（HAE）是一种常染色体显性遗传性疾病，以反复发作性自限性组织水肿为特征，发病率约为 1/50000[10]，存在非常大的治疗需求。

Lanadelumab 是最被投资看好的孤儿药之一，EvaluatePharma 预测 Lanadelumab的2022 年销售额可以达到11.2 亿美元，而科睿唯安预测值为 12.4 亿元，是不折不扣的重磅级产品。

10、Apalutamide

2017 年 10 月 17 日强生向 FDA 提交了 Apalutamide 的 NDA，用于非转移性去势抵抗性前列腺癌治疗。 2017 年 12 月 21 日，强生宣布 FDA 同意授予 Apalutamide优先审评，PDUFA 期限至 2018 年 4 月。支持 NDA 的数据来自一项名为 ARN-509-003（SPARTAN）的关键 3 期临床试验，但该试验的数据尚未公布。也许是尚未达到预先设定的治疗终点（MFS，无转移生存期），2017 年一篇关于介绍Apalutamide 临床试验进度的文章显示，一项全球多中心的大型Ⅲ期临床试验招募了 1500 余名患者入组，该试验要 2019 年才能完成[11]。

Apalutamide 是一种竞争性雄激素受体抑制剂，是强生在 2013 年花 10 亿美元收购 Aragon 获得的产品。Apalutamide 与恩杂鲁胺的作用机制相同，可以与阿比特龙互补，也可作为阿比特龙专利到期后前列腺癌市场的接班人。前列腺癌是西方发病率最高的癌症之一，晚期前列腺癌具有非常大的治疗需求。Apalutamide 是强生非常看重的一个产品，也是 2018 年最值得期待的药物之一，EvaluatePharma预测本品在 2022 年可以拿下 12.4 亿美元的市场。

11、Ozanimod

2017 年 10 月，Celgene 公开了两项关于 Ozanimod 治疗多发性硬化的大型 III 期临床数据。其中一项名为 RADIANCE Part B，是专门针对复发性多发硬化设计的临床试验。试验在 21 个国家招募了 1320 例患者，使用干扰素 β-1a 进行对照，对 Ozanimod 2 种口服剂量（1mg 和 0.5mg）的安全有效性进行了评估。经过 2 年时间的治疗，与干扰素 β-1a 相比，1mg 剂量和 0.5mg 剂量 Ozanimod 治疗组的年化复发率均显著下降，其中 1mg 组年化复发率相对基线下降 0.17、0.5mg 组为0.22，干扰素组为 0.28。相比干扰素组，患者脑容量损失也有所下降， 1mg、 0.5mg和干扰素组，脑容量损失率分别相对基线下降 0.69、0.71 和 0.94[12]。另一项名为 SUNBEAM 试验数据与之类似，在 SUNBEAM 试验中，患者经过为期一年以上的治疗后，1mg、0.5mg 和干扰素治疗组年化复发率分别相对基线下降 0.18、 0.24 和 0.35，脑容量损失率则分别相对基线下降 0.39、 0.50 和 0.57[13]。

除了多发性硬化，Celgene 还在积极开展溃疡性肠炎的临床试验。一项在《新英格兰医学》上公开的临床试验显示，197 名中重度溃疡性结肠炎患者，按 1:1:1 分别接受 Ozanimod 0.5mg、1mg 或安慰剂治疗 32 周，结果显示三组在第 8 周时梅奥评分≤2 分且亚项评分＞1 分的患者比例依次为 14%、16%和 6%，1mg 组有显著差异，但 0.5mg 未达到显著性差异，即该剂量组未达到主要终点[14]。

目前 Ozanimod 两项关于复发性多发硬化的治疗终点都已经达到，Celgene 计划在 2018 年向 FDA 提交 NDA，Ozanimod 有望在 2018 年底获批上市。多发应硬化拥有 220 亿美金的市场，而且未来五年有望继续保持小幅增长。Ozanimod 的前景非常光明，在临床阶段就已经是估值最高的药物之一，EvaluatePharma 预测Ozanimod 在 2022 年就可拿下 12.7 亿美元的销售额，如果溃疡性结肠炎大型临床能顺利达到终点，更是锦上添花。

12、Upadacitinib

Upadacitinib 是一个 JAK 抑制剂，目前处在临床后期的适应症包括类风湿性关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、强制性脊柱炎和特应性皮炎等。 2017 年 6 月，艾伯维宣布 Upadacitinib 在第一项 III 期临床试验中达到预设的主要和次要终点。经过 12 周治疗，Upadacitinib 30mg 组 ACR20/50/70 响应率分别为 66%、43%和27%，而 15mg 组则分别为 64%、38%和 21%，而安慰剂组则依次只有 36%、15%和 6%[15]。2017 年 9 月，艾伯维又宣布 Upadacitinib 在第二项 III 期临床试验中也 达 到 预 设 的 主 要 和 次 要 终 点 。 经 过 12 周 治 疗 ， Upadacitinib 30mg 组ACR20/50/70 响应率分别为 65%、34%和 12%，而 15mg 组则分别为 56%、36%和 23%，而安慰剂组则依次只有 28%、12%和 7%[16]。

► JAK抑制剂对类风湿性关节炎疗效对比

Upadacitinib 的主要治疗终点均已经达到，艾伯维计划在 2018 年提交 NDA，有望在 2018 年底获批。目前获批的同靶点药物为托法替尼和巴瑞替尼，首药托法替尼 ACR 响应率稍低，临床试验中又出现了患者死亡，产品的市场表现一直差强人意，而且化合物专利即将到期，因此未来 10 年的 RA 市场将会是后三者的。巴瑞替尼尽管 ACR 响应率更高，但首次申请遭到 FDA 拒绝，可能要 2019 年才能登陆美国。 RA 是一个非常巨大的市场，规模有望在 2022 年触及 300 亿美元，不仅如此，银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、强制性脊柱炎和特应性皮炎都有非常巨大的治疗需求，JAK 抑制剂也因此具有非常大的活跃空间。

Upadacitinib 已经获得 FDA 就特应性皮炎的突破性疗法认定，而巴瑞替尼和托法替尼并未取得这一资格，EvaluatePharma 预测 Upadacitinib 在 2022 年的销售额可达 11.86 亿美元，而巴瑞替尼仅为 6.02 亿美元。

除以上 12 个产品外，2018 年最值得期待的产品还包括 Epacadostat、Brexanolone和 Sodium zirconium cyclosilicate 等。Epacadostat 是一个 IDO（吲哚胺 2,3-双加氧酶）抑制剂，也是走在最前沿的小分子免疫检查点抑制剂，目前正在与 Keytruda、Opdivo 和 Imfinzi 等 PD-1/L1 单抗在开展多种癌症的联合用药，关键性 III 期临床试验有望在 2018 年上半年得到结果， EvaluatePharma 预测 Epacadostat 在 2022年的销售额可达 19.4 亿美元，但本品 2018 年上市的可能性不太大。Brexanolone的产后抑郁 III 期临床已经获得成功，Sage Therapeutics 公司计划在 2018 年上半年提交 NDA，EvaluetePharma 预测其 2022 年销售额可达 8.03 亿美元，但遗憾的是重度癫痫的Ⅲ期临床试验惨遭失败，能否达到预期还需要时间来考证。Sodium

zirconium cyclosilicate（ZS-9）是阿斯利康研发管线中的重量级产品，然而 ZS-9的 NDA 惨遭 FDA 两度拒绝，一次是 2016 年 5 月，另一次是 2017 年 3 月，而拒绝的原因均为现场核查出了问题。ZS-9 已经不需要再开展临床试验，如果能获批也是有望年销售额达到 10 亿美元的重磅级产品之一。

2018 年是非常值得期待的一年，新药研发热度不减，重磅药物出现的频度依旧

很高。未来几年，全球获批的新药数量将呈现总体上升的趋势，而且可能还会出现中国首创新药的身影。因为在过去的 5 年里，CFDA 受理的本土 1 类新药申报数量比以往受理的历史总数还多，不难想象的是，随着政策的引导和大量人力物力的投入，在未来的几年里，中国新药必将雨后春笋般地涌现出来，中国也将会逐渐从仿制药大国向创新药大国转变。看全球新药不但要看欧美日， 也要看中国。

参考文献

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16. AbbVieInc. AbbVie's Upadacitinib (ABT-494) Meets All Primary and Ranked SecondaryEndpoints in Second Phase 3 Study in Rheumatoid Arthritis. (2017-09-11)[2018-01-04]: .

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