史上最全的蛋白酶抑制剂汇总与点评

作者：雷诺岛，邮箱：Renaudisland@163.com，公众号：药事纵横（pharmaguider），请文明转载，转载请注明来源和作者，否则一律视为侵权，侵权必究

蛋白激酶（Protein kinases，PK）广泛存在细胞中，其主要作用是催化蛋白磷酸化。PK的磷酸化作用是通过将ATP的γ-磷酸基团转移并共价结合到特定蛋白质分子氨基酸侧链上，从而改变底物蛋白质及激酶的构象和活性。从功能本质上说，PK是一种磷酸转移酶。根据接收γ-磷酸基团的氨基酸不同，PK可分为酪氨酸PK、丝氨酸/苏氨酸PK和组氨酸/精氨酸PK等多种类型。Manning等确定人类具有518个PK基因，约占人类基因总数的1.7%。PK是一个很有吸引力的药物靶点。在所有药理学靶点中，有超过25%是PK，而在抗肿瘤领域中有超过25%是PK。

人们对PK的研究始于上世纪50年代。然而，经40多年后的2001年才迎来首个小分子蛋白激酶抑制剂格列卫获美国FDA批准上市。可以说，人们对蛋白激酶靶点的确定到药物的上市远不如青霉素一样是一个偶然事件，而是研究者们不屑努力的结果。不过，在过去15年的时间里，小分子蛋白激酶抑制剂发展迅速。迄今为止，美国FDA共批准31个小分子蛋白激酶抑制剂（详见表1）。在获批的31个小分子蛋白激酶抑制剂中，目前有10个已进口中国，3个已国产化（详见表2）。

表1 美国FDA历年批准小分子蛋白激酶抑制剂获批时间及适应症

数据来源：FDA官网

表 2 FDA历年批准小分子蛋白激酶抑制剂关键专利及原研进口/国内申报上市情况

数据来源：上市/注册信息来自于药智网，销售数据来自于Elvatepharm

重点品种介绍

格列卫（伊马替尼）：

首个获批的酪氨酸激酶抑制剂

由诺华开发的格列卫是美国FDA于2001年5月在当时少有尚未进行III期临床试验的情况下就获批用于一线治疗慢性粒细胞白血病的首个酪氨酸激酶抑制剂。从1960年Nowell发现费城染色体到格列卫问世共经历了41年。格列卫的问世开创了肿瘤分子靶向治疗时代，具有里程碑式的划时代意义。

格列卫在挽救肿瘤患者生命的同时也给诺华带来了高额利润。格列卫在美国的关键专利US5521184已于2015年1月4日到期。受通用名药物冲击，2016年格列卫的全球销售额仅33.23亿美元，同比增长-29%。

格列卫已进口中国，且已国产化。目前国内已有原料和制剂批文各3张（详见表2）。此外，国内还有多家企业仿制本品。

Xeljanz（托法替尼）：

首个获批用于治疗类风湿关节炎的JAK激酶抑制剂

由辉瑞开发的Xeljanz是美国FDA批准的首个用于治疗类风湿关节炎的JAK激酶抑制剂。迄今为止，Xeljanz已在全球40多个国家获准上市。2016年2月，美国FDA还批准了每日口服一次的Xeljanz XR（托法替尼，11mg缓释片）。托法替尼对JAK3的抑制活性是JAK2的20倍及JAK1的100倍，对TYK2几乎无活性。临床试验证实，Xeljanz可改善类风湿关节炎的临床症状和体征，减缓关节结构损伤，改善机体功能，其主要不良反应包括头痛、头晕、恶心、呕吐、鼻咽炎、呼吸道感染等。Xeljanz的问世对治疗类风湿关节炎具有划时代的里程碑意义。

2016年Xeljanz的销售额为9.27亿美元，同比增长77%。尽管这一销售数据离Elvatepharm曾预测的Xeljanz在2017年将达17亿美元而被列入重磅炸弹级产品仍有一段距离，但随着Xeljanz在欧洲等国家或地区的获准上市，其市场增势并不是说完全不可能。我们尽管拭目以待吧。

Imbruvica（依鲁替尼）：

首个获批的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂

Imbruvica是美国FDA批准的首个BTK抑制剂，也是美国FDA继格列卫之后批准的第18个酪氨酸激酶抑制剂。可以说，从1993年发现BTK到2013年依鲁替尼问世整整经历了20年。

Imbruvica通过阻断 B 细胞抗原受体信号和改变肿瘤微环境，从而降低 B 细胞的恶性增殖和诱导细胞凋亡。随着Imbruvica在获准上市后适应症的不断扩大，其临床价值和商业前景已越发看好。Imbruvica已因此被业内认为是目前最成功的BTK抑制剂。目前，Imbruvica获批的适应症有套细胞淋巴瘤、先后至少接受一种治疗后的慢性淋巴细胞白血病（包括伴17p删除的患者），Waldenstrom巨球蛋白血症，以及先前至少经1种抗CD20疗法治疗且需系统治疗的复发/难治性边缘区淋巴瘤等。

2016年Imbruvica的销售额为22.18亿美元，同比增长71%。其未来市场走势有望还会更加强势。

Ofev（尼达尼布）：

首个获批用于治疗特发性肺纤维化的蛋白激酶抑制剂

Ofev由勃林格殷格翰开发，于2014年10月获FDA批准用于治疗特发性肺纤维化。在欧洲，尼达尼布还获EMEA批准与多西紫杉醇联用治疗化疗后局部晚期、转移性或局部复发性非小细胞肺癌。Ofev的问世为特发性肺纤维化的治疗提供了一种新的治疗方案，解决了特发性肺纤维化患者无药可用的尴尬局面，具有里程碑式意义。

2016年Ofev的销售额达7.63亿美元，同比增长129%。

Ibrance（帕博西尼）：

首个获批上市的CDK4/6抑制剂

同属辉瑞旗下的Ibrance是全球首个获批上市的CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6），恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。Ibrance于2015年2月获FDA批准，与来曲唑联合应用作为治疗ER阳性/HER2阴性绝经后转移性乳腺癌。2016年，FDA又批准Ibrance联合氟维司群用于既往接受过内分泌治疗的ER阳性/HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者。Ibrance目前已在全球50多个国家或地区上市，Ibrance也成了近10年来首个获批用于一线治疗乳腺癌的药物。

Ibrance上市后市场表现井喷，在获批上市后的第2年就以195%的同比增长率达21.35亿美元的销售额而成为名副其实的重磅炸弹。近年来，中国乳腺癌发病率呈上升趋势，预计到2021年中国乳腺癌患者将高达250万，发病率将从不到60例/10万女性（年龄：55-69）增加到超过100例/10万女性。尽管Ibrance在美国的关键性专利将于2023年1月16日到期（详见表2），而其在中国的核心专利如CN101001857B、CN101906104B和CN102295643B也要到2023年1月10日到期，但国内已有包括康美药业，正大天晴，浙江海正，北京康立生，江苏恒瑞，江苏万邦，哈尔滨景泉，山东罗欣，江苏奥赛康和江苏恒瑞等大泼企业抢仿申报本品，预计Ibrance的仿制热潮还将持续升温。

除此之外，目前尚有多个处于研发后期的小分子蛋白激酶抑制剂（详见表3）。其中，由礼来和Incyte联合开发的用于治疗类风湿性关节炎的Baricitinib有望于本年度获FDA批准。Baricitinib一旦获批，将成为治疗类风湿性关节炎的第二款JAK抑制剂。

一项III期临床RA-BEAM试验研究结果则显示，Baricitinib在改善类风湿性关节炎症状和体征方面显著优于Humira。Baricitinib的临床定位和市场前景也颇被业内看好。EvaluatePharma预测2022年Baricitinib的年销售额有望达17.84亿美元。

表3 部分处于研发后期的小分子蛋白激酶抑制剂