痤疮是皮脂腺慢性炎症性皮肤病,发病率为70% ~ 87%,对青少年的心理和社会影响大于哮喘和癫痫。皮肤科医生对痤疮的治疗选择差异很大,有些疗效不确定,缺乏临床试验的文献支持;有的甚至对患者造成伤害,给患者造成恶劣的社会影响和经济损失。因此,对于从事临床皮肤科工作,没有接受过正规皮肤科培训的临床医生来说,有一套有效的痤疮治疗指南来规范自己的治疗是非常必要的。当然,指南不是一成不变的,随着新的循证医学证据和新药的开发。痤疮治疗指南也要与时俱进,定期更新。
1.痤疮的病理生理因素
痤疮的发生与皮脂分泌过多、毛囊皮脂腺管堵塞、细菌感染、炎症反应等多种因素密切相关。痤疮的病理生理基础是皮脂腺快速发育和皮脂分泌过多,皮脂腺的发育直接受雄激素控制。青春期后,雄激素水平,尤其是睾酮水平迅速上升。睾酮通过皮肤中的5-α还原酶转化为二氢睾酮,后者与皮脂细胞的雄激素受体联合作用。雄激素水平的升高可以促进皮脂腺的发育,产生大量的皮脂。部分痤疮患者血液中睾酮水平高于非痤疮患者。此外,肾上腺皮质中的孕酮和脱氢表雄酮也能促进皮脂分泌。皮脂主要由角黄素、蜡酯、三酰甘油和少量甾醇和胆固醇酯组成。痤疮患者的皮脂蜡酯含量较高,亚油酸含量较低。亚油酸含量的降低可以减少毛囊周围的必需脂肪酸,促进毛囊上皮的角质化。
毛囊皮脂腺管异常角质化是另一个重要因素。痤疮始于皮脂腺毛囊的增大,继发于异常角质化的角质形成细胞。在毛囊漏斗下部,角质形成细胞中的板层颗粒减少,被大量的张力丝、桥粒和脂质内含物取代。这类角质细胞不易脱落,导致角质层增厚,角质层堆积,堵塞毛囊皮脂腺导管,阻碍皮脂分泌,最终形成角蛋白栓,即微痤疮。
大量的皮脂分泌和排泄障碍容易引起继发性细菌感染。毛囊中存在多种微生物,如痤疮丙酸杆菌、白色葡萄球菌、马拉色菌等,其中痤疮丙酸杆菌感染最为重要。痤疮丙酸杆菌是一种厌氧菌,皮脂排出受阻正好为其创造了良好的局部厌氧环境,使痤疮丙酸杆菌大量繁殖。痤疮丙酸杆菌产生的脂肪酶能分解皮脂中的三酰甘油,产生游离脂肪酸。后者是导致痤疮炎症损害的主要因素。此外,痤疮丙酸杆菌还能产生多肽物质,使中性粒细胞趋化,激活补体,从白细胞释放各种酶,从而诱发或加重炎症。
除了上述因素外,部分患者痤疮的发生还与机体的免疫功能有关,尤其是一些特殊类型的痤疮,如聚合性痤疮和暴发性痤疮,其中免疫反应起着重要作用。
2.痤疮的分类
痤疮分类是痤疮治疗和疗效评价的重要依据。根据痤疮病变的性质和严重程度,痤疮可分为3度4级:1级(轻度):仅痤疮;2级(中度):除痤疮外,还有炎性丘疹;3级(中度):除痤疮、炎性丘疹外,还有脓疱;四级(重度):除痤疮、炎性丘疹、脓疱外,还有结节、囊肿或疤痕。
3.痤疮的局部治疗
3.1用清水洗脸局部清洁,去除皮肤表面的油脂、头皮屑和细菌的混合物,但不要过度冲洗。避免用手挤压抓挠痘痘。此外,不要使用含有糖皮质激素的油脂、粉状护肤化妆品、软膏和面霜。
3.2外部药物治疗
3.2.1维a酸类① 0.025% ~ 0.1%维a酸(全反式维a酸)乳膏或凝胶:本品可调节表皮角质细胞分化,溶解排出痤疮。5-12天开始,皮肤有轻度刺激,如局部潮红、脱屑、紧绷或烧灼感,但逐渐消失。因此,应每晚低浓度使用一次。避免光照后增加药物刺激性,症状改善后每周外用一次。
②13顺式视黄酸凝胶:调节表皮角质形成细胞分化,减少皮脂分泌,每日1-2次。
③第二代维a酸类:0.1%阿达帕林凝胶,一夜一次,对轻中度痤疮疗效较好。0.1%他扎罗汀乳膏或凝胶应每隔一夜使用一次,以减少局部刺激。
3.2.2过氧化苯甲酰是一种过氧化物,外用后能缓慢释放新的生态氧和苯甲酸,具有杀灭痤疮丙酸杆菌、溶解痤疮、收敛的作用。可制成2.5%、5%、10%不同浓度的洗剂、乳剂或凝胶剂,宜从低浓度开始使用。含5%过氧化苯甲酰和3%红霉素的凝胶可提高疗效。
3.2.3抗生素红霉素、氯霉素或克林霉素(克林霉素)用乙醇或丙二醇配制,浓度为1% ~ 2%,疗效好。1%克林霉素磷酸酯溶液是一种不含油和乙醇的水溶性乳剂,适用于皮肤干燥、敏感的痤疮患者。1%克林霉素溶液也有效。
3.2.4壬二酸可减少皮肤表面、毛囊和皮脂腺的菌群,特别是抑制痤疮丙酸杆菌,溶解痤疮。对不同类型的痘痘都有效。可制成15%-20%外用乳膏,不良反应为局部红斑、刺痛。
3.2.5二硫化硒
2.5%二硫化硒洗剂能抑制真菌、寄生虫和细菌,降低皮肤中游离脂肪酸的含量。使用方法:洁面后。将药液稍微稀释,均匀涂在皮脂溢出的明显部位,20分钟左右后用清水清洗干净。
3.2.6硫磺洗剂
5% ~ 10%硫磺洗剂能调节角质形成细胞的分化,减少皮肤游离脂肪酸,对痤疮丙酸杆菌有一定的抑制作用。
4痤疮的抗生素治疗
口服抗生素是治疗痤疮,尤其是中重度痤疮的有效方法之一。在众多定植微生物中(包括表皮葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌、马拉色菌等革兰氏阴性杆菌等。).只有活的痤疮丙酸杆菌与痤疮炎症的加重有明显的相关性,因此选择对痤疮丙酸杆菌敏感的抗生素非常重要。除了感染引起的炎症外,免疫和非特异性炎症反应也参与了痤疮的炎症损伤过程。因此,可抑制痤疮丙酸杆菌繁殖并兼顾非特异性抗炎作用的抗生素应优先考虑。
基于以上因素,结合抗生素的药代动力学,特别是在皮脂溢中的选择性分布,四环素类应是首选,其次是大环内酯类。其他抗生素如磺胺甲恶唑-甲氧苄啶(复方磺胺甲恶唑)、甲硝唑等也可酌情使用,但不应选用β-内酰胺类抗生素。第一代四环素类,如四环素,口服吸收差,对痤疮丙酸杆菌敏感性低;第二代四环素类,如米诺环素、多西环素、甲西环素等应优先选用,不应相互替代。避免选择克拉霉素、罗红霉素、左氧氟沙星等主要或常用抗生素进行全身感染。
抗生素主要抑制痤疮丙酸杆菌的繁殖,但不具有非特异性抗炎作用。因此,预防或减缓痤疮丙酸杆菌的耐药性非常重要,这就要求在使用抗生素治疗痤疮时,应规范剂量和疗程。通常米诺环素和多西环素的用量为100 ~ 200 mg/d,可口服一次或两次;四环素1.0 g/ d,口服两次空;红霉素1.0 g/ d,口服2次。疗程6-12周。
抗生素治疗痤疮应注意如何避免或减少耐药性,包括:
①避免单独使用治疗痤疮,尤其是长期外用;
②治疗开始时应给予足够的量。一旦生效,就不应该减少和维持;
③治疗后2 ~ 3周无疗效时,及时停用其他抗生素。注意患者的依从性,区分革兰阴性细菌毛囊炎;
(4)确保充分的治疗。并避免间断使用;
⑤痤疮丙酸杆菌是正常皮肤的寄生虫。治疗的目的是有效抑制其繁殖,而不是完全消除,因此没有原则不可能增加剂量或延长疗程,也不能作为维持治疗甚至防止复发的措施;
⑥有条件时可监测痤疮丙酸杆菌的耐药性,以指导临床合理用药。
治疗过程中应注意药物不良反应,包括常见的胃肠道反应、药疹、肝损伤、光敏、前庭受累(如头晕、眩晕)、良性颅内高压(如头痛)。罕见的不良反应是狼疮样综合征,尤其是使用米诺环素时,对长期饮酒、乙型肝炎、光敏性皮炎的患者应慎用或禁用。四环素类不应用于孕妇和16岁以下的儿童。米诺环素每日数次口服,或以缓释剂型每晚一次,可部分缓解不良反应。当出现严重不良反应或患者无法耐受时,应及时停药并对症治疗。大环内酯类和四环素类都容易发生药物相互作用。与其他全身性药物联合使用时,要注意药物之间的相互作用。
维甲酸治疗痤疮
口服异维a酸是治疗重度痤疮的标准方法,也是目前治疗痤疮最有效的方法。异维a酸作用于痤疮的所有病理生理环节,治疗效果显著。但考虑到其不良反应,异维a酸并不是轻度痤疮的首选。
口服异维a酸的适应症:①重度结节性囊性痤疮及其变异型;
②炎性痤疮伴瘢痕形成;
③以下治疗无效的中重度痤疮:联合治疗3个月,包括全身使用四环素类药物者;
④心理压力严重的痤疮患者(毁容恐惧症);
⑤革兰阴性杆菌毛囊炎;
⑥经常复发需要反复长期全身应用抗生素;
⑦少数因某种原因需要快速恢复的患者。剂量:常用剂量为0.25-0.5mg/(kg·d),为减少不良反应,剂量不宜超过0.5mg/(kg·d)。疗程取决于患者的体重和每日剂量。最小累积剂量为60 mg/kg,但累积剂量达到60 mg/kg而疗效不满意时,可增至75 mg/kg。但即使完全消除1级痤疮,在达到60 mg/k g阈值前停用异维a酸,永久治愈的概率也会明显降低。还有就是所谓的脉冲疗法,就是在每个月的前7天使用异维a酸0.5mg/(kg·d)。这种方法对整个疗程后仍复发、病程延长、治疗耐药的痤疮患者有很好的疗效。
在一定条件下,如青少年重度痤疮,可采用低剂量异维a酸治疗。在初期,这些患者的消痘效果很差,但使用异维a酸10 ~ 20 mg/d,4 ~ 6个月即可迅速清除皮损,然后外用维a酸维持疗效。不推荐大剂量维a酸治疗,因为疗效改善不明显,反而可能发生潜在的严重毒性反应。
在系统使用维a酸之前,对患者进行指导和说明是非常重要的。应向患者说明,维甲酸可引起多种不良反应,尤其是致畸性。患者应在治疗前一个月严格避孕,治疗后三个月内也应避孕。如果在治疗期间怀孕,必须堕胎。少数患者使用维a酸后会出现抑郁症状。有抑郁症史或家族史的患者应谨慎服药,如有情绪波动或任何抑郁症状,应立即停药。
异维a酸的其他不良反应主要是皮肤黏膜干燥。痘痘一开始会有暂时的加重。5%的患者在夜间驾驶时会出现光敏、关节和肌肉疼痛、严重夜盲症和严重脱发,血液甘油三酯可能升高。治疗前检查肝功能和血脂,治疗后1个月复查。如果一切正常,不需要进一步的血液学检查。长期大剂量应用可导致骨骺畸形。如骨质增生、脊髓韧带钙化、骨质疏松等。需要注意的是,异维a酸不应与四环素同时使用,糖皮质激素也不应系统使用,因为异维a酸和糖皮质激素可能协同诱导颅内压升高。维胺酯也可以代替异维a酸,但吸收稍差,作用缓慢,不良反应相对较轻。
6痤疮的激素治疗
6.1雌激素和抗雄激素药物的应用
6.1.1女性性激素包括雌激素和孕酮。目前认为雄激素在痤疮的发病中起一定作用。患有中度或重度痤疮的女性患者,如果伴有雄激素水平过高和雄激素活性旺盛,如皮脂溢、痤疮、多毛症、雄激素性脱发(SAHA)或多囊卵巢综合征(PCOS)。雌激素和孕激素应该尽早使用。避孕药也可考虑用于晚发型痤疮和月经前痤疮明显加重的女性。美国食品和药物管理局(FDA)批准避孕药可用于治疗年龄> 15岁的女性痤疮患者。
口服雌孕激素治疗痤疮的机制:
(1)雌激素:①能减少卵巢和肾上腺皮质功能亢进引起的雄激素分泌过多,刺激肝脏中性激素结合球蛋白(SHBG)的合成,降低血清中活性雄激素的浓度,从而起到抗皮脂分泌的作用。②雌激素可增加SHBG合成,降低游离睾酮。③雌激素能减少皮脂腺体积,抑制皮脂腺细胞内脂质合成。
(2)孕酮:①是5-α还原酶抑制剂。可以通过负反馈来抑制。降低血浆中睾酮和脱氢睾酮的含量。②能抑制皮脂腺细胞和角质形成细胞转化睾酮的能力。③醋酸环丙孕酮也能阻断雄激素与其受体的结合。
(3)雌激素和孕激素也可以直接作用于毛囊的皮脂腺,减少皮脂分泌,抑制痤疮形成。
口服避孕药口服避孕药是雌孕激素的复方制剂。它的品种选择也很重要。
有些避孕药含有雄激素。一些合成孕激素与雄激素受体有交叉反应,可降低SHBG并增加游离睾酮的量,从而加重或引起痤疮。目前治疗痤疮常选用复方醋酸环丙孕酮片(Diane -35,Diane-35,每片含醋酸环丙孕酮2 mg+,炔雌醇35μg)。从月经周期第一天开始,每天一片,连续服用21天,停药7天。月经后重复21天,2 ~ 3个月后有效。疗程3-4个月。对于皮脂溢患者,常规使用避孕药的疗效往往不好。在口服达英-35的基础上,可在月经周期的5-14天内服用50-100毫克的醋酸环丙沙星,可明显提高疗效。不良反应包括少量子宫出血、乳房疼痛、上腹部不适、面部皮肤发红、体重增加、深静脉血栓形成和黄褐斑。
6.1.2其他抗雄激素治疗螺内酯,也称为螺内酯,是一种醛固酮化合物。作用机制:①竞争性抑制二氢睾酮与皮肤靶器官受体结合,从而影响其作用。抑制皮脂腺生长和皮脂分泌。②5-α还原酶抑制。减少睾酮向二氢睾酮的转化。推荐剂量1-2mg/(kg·d),疗程3-6个月。不良反应为月经不调(发生率与剂量呈正相关)、恶心、嗜睡、乏力、头晕或头痛、高钙血症。孕妇禁用。不建议男性患者使用。使用后可能出现乳房发育、乳房疼痛等症状。
西咪替丁具有微弱的抗雄激素作用,可竞争性阻断二氢睾酮与其受体的结合,但不影响血清雄激素水平,从而抑制皮脂分泌。推荐剂量200mg,每日3次,疗程4-6周。
6.2糖皮质激素的应用
糖皮质激素能抑制肾上腺皮质功能亢进引起的雄激素分泌,具有抗炎和免疫抑制作用。
口服糖皮质激素主要用于暴发性痤疮或聚合性痤疮,因为这些类型的痤疮往往与过度的免疫反应和炎症反应有关,短期使用糖皮质激素可起到免疫抑制和抗炎作用。但需要注意的是,糖皮质激素本身是可以诱发痤疮的。口服仅用于炎症较重的患者,且用量小,短期使用。
推荐剂量:①暴发性痤疮:泼尼松20 ~ 30 mg/d,持续4 ~ 6周,2周内逐渐减少,口服维a酸。②口服维a酸后出现加重性痤疮或暴发性痤疮。泼尼松20 ~ 30 mg/d,2 ~ 3周,6周内逐渐减少;同时停止或减少口服维a酸至0.25 mg/kg/d,然后根据病情增加或减少剂量。③泼尼松5 mg/d或地塞米松0.375-0.75 mg/d,每晚服用,可抑制早晨促肾上腺皮质激素的高分泌,抑制肾上腺和卵巢雄激素的产生,改善后逐渐减少。对于月经前病情加重的痤疮患者,可以在月经前10天开始服用泼尼松5 mg/d。Fisher等人认为大剂量糖皮质激素有抗炎作用,小剂量糖皮质激素有抗雄激素作用。
痤疮的中医治疗
中医治疗要根据不同的类型进行治疗。红丘疱疹痤疮的治疗应清肺和胃;脓疱性痤疮的治疗应解毒散结;月经前痤疮的治疗应以调理的方法为主。聚合性痤疮、色素沉着或愈后有疤痕的患者应采用活血化瘀的方法。
针灸疗法:大椎、脾俞、足三里、合谷、三阴交穴等。常被选用,常用补泻法。针刺后留针30 min,每日1次,7次为一个疗程。
耳针疗法:以患者双侧耳肺穴为主,王不留行种子埋于神门、交感、内分泌、皮质下穴,用胶布固定。每天按摩三次上面的穴位,每次10分钟左右。
食疗:患者应少吃高糖、高脂、酒精、辛辣等刺激性食物,多吃蔬菜(豆芽、青菜、艾蒿、冬瓜、丝瓜、苦瓜、菱角)和水果。常喝绿豆汤,有清肺燥湿解毒的功效。多吃含长纤维的食物,保持大便通畅,对防治痤疮有很好的效果。此外,不要使用含有激素成分的油脂、粉末护肤化妆品、软膏和面霜。每天用温水洗脸两次。不要使用强碱性的肥皂。擦掉脸上的油渍。不要用手指捏脸上的痘痘、痘痘、脓包,以免留下疤痕,保证充足的睡眠。调整消化系统的功能有助于痤疮的治愈。
8痤疮的物理治疗
物理疗法是不能忍受或不愿接受药物治疗的痤疮患者的最佳选择。目前。痤疮常用的物理疗法有光动力疗法、激光疗法和果酸疗法。
8.1光动力疗法(PDT)利用特定波长的光激活痤疮丙酸杆菌代谢的卟啉。痤疮可以通过光毒性反应,诱导细胞死亡,刺激巨噬细胞释放细胞因子,促进皮损自愈来治疗。目前临床上主要采用蓝光(415nm)、蓝光联合红光(630nm)、红光加5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)治疗各种寻常痤疮。治疗方案:每周1-2次。蓝光能量48 J/cm2,红光能量126 J/cm2,4 ~ 8次治疗为一个疗程。治疗过程中有轻微瘙痒,部分患者治疗后有轻微脱屑,未发现明显不良反应。实验表明,光动力疗法可以抑制皮脂腺分泌,减少痤疮和炎性病变的数量,促进组织修复。
8.2果酸疗法果酸广泛存在于自然界的水果、甘蔗、酸奶中。分子结构简单,分子质量小。无毒无味,渗透性强,作用安全。而不破坏表皮屏障功能。果酸的作用机制是减少角质细胞的黏附,加速表皮细胞的脱落和更新,刺激真皮胶原蛋白的合成,增强保湿功能。果酸浓度越高,作用时间越长,效果越好,但相对不良反应越大。治疗方案:20%、35%、50%、70%的果酸(乙醇酸)每2-4周治疗一次痤疮,4次为一个疗程。炎性病变和非炎性病变均有不同程度的下降。回归率为30% ~ 61%。增加治疗次数可以提高疗效。
8.3激光疗法
1450 nm激光、强脉冲光(IPL)、脉冲染料激光和点阵激光是治疗痤疮和痤疮疤痕的有效方法之一。也可以结合药物治疗。1450nm激光是FDA批准的治疗痤疮的激光。强脉冲光可以帮助炎症性痤疮后期的红印消退。点阵激光可以在一定程度上改善痘疤。
8.4其他治疗①祛痘是目前治疗痤疮的有效方法之一,但需要同时使用药物,从根本上抑制痤疮的产生和发展。②结节和/或囊肿内注射糖皮质激素有助于快速消除炎症,是治疗较大结节和囊肿的非常有效的方法。③囊肿切开引流:对于较大的囊肿,切开引流是避免日后出现皮损组织和瘢痕形成的有效方法。
9痤疮的分级治疗
痤疮的分类反映了痤疮的严重程度和皮损的性质,因此治疗痤疮应根据其分类选择相应的治疗药物和手段。是否按照国际上改进的按病变数量分类。根据强调皮损性质的痤疮分级法,治疗方案的选择基本相同。当然,痤疮的治疗方案不是一成不变的,要根据患者的实际情况灵活掌握,充分体现个体化治疗原则。
一级:一般采用局部治疗。如果只有痘痘,外用维a酸是最好的选择。一些具有角质脱落、痤疮溶解、皮脂分泌抑制和抗菌作用的医用护肤品也可以作为辅助治疗方法。
2级:一般治疗1级痤疮,但炎症性丘疹、脓疱多见。局部治疗效果差的患者可以使用口服抗生素。这类痤疮也可采用联合治疗,如口服抗生素联合外用维甲酸制剂,或蓝光、光动力疗法、果酸疗法等物理疗法。
3级:这类患者往往需要联合治疗,其中系统使用抗生素是基本治疗方法之一。并保证充分的治疗。最常用的联合治疗是口服抗生素联合外用维a酸制剂,也可以同时使用过氧化苯甲酰。对需要避孕或有其他妇科适应症的女性患者应用激素治疗也有很好的效果。也可以使用本指南中描述的其他联合疗法。如红蓝光、光动力疗法等。,但要注意四环素类和异维a酸类药物之间的相互作用和配伍禁忌,以及光敏性的产生。效果不好的可以单独用异维a酸,也可以同时用过氧化苯甲酰。对于需要3个月以上系统使用抗生素的人群,需要使用不引起耐药性的抗菌剂过氧化苯甲酰来预防和降低耐药性。
四级:口服异维a酸是对这些患者最有效的治疗方法,可以作为一线治疗。对于炎症性丘疹和脓疱较多者,也可系统使用抗生素联合过氧化苯甲酰,然后口服异维a酸治疗囊肿和结节。你也可以试试上面提到的3级痤疮的治疗方法,以及本指南介绍的综合治疗方法。
无论什么级别的痘痘。症状改善后维持治疗非常重要。
10 .痤疮的综合治疗
口服抗生素和外用维甲酸通过不同的作用方式产生协同效应。这两种方法联合治疗可以比单独使用抗生素更快地清除皮损。同时,外用维a酸可以缩短抗生素的治疗时间,增加抗生素的渗透力,增加毛囊细胞的置换,使更多的抗生素进入皮脂腺单位,降低耐药的发生率。
联合治疗是目前轻中度痤疮的标准治疗方法。联合治疗的优点是:①抗生素联合外用维甲酸的临床疗效明显优于单独使用抗生素;②对炎症损伤和痤疮的作用更快;③可针对不同的病理生理因素:④局部应用维a酸可增加抗生素的渗透,促进抗生素尽快起效。
联合治疗原则:①口服抗生素联合维a酸可作用于三邪;②口服抗生素不宜与局部抗生素合用(可增加细菌耐药性而不增加疗效);③过氧化苯甲酰或外用维甲酸联合口服抗生素可降低耐药性的发生率。④需要长期使用抗生素时,应联合使用过氧化苯甲酰。⑤外用维a酸和过氧化苯甲酰联合用药,早晚交替使用,每日1 ~ 2剂。
11痤疮的维持治疗
11.1维持治疗的重要性异维a酸和抗生素治疗后,急性期痤疮症状得到改善(改善率>:90%),应尽可能考虑维持治疗,防止复发。目前对痤疮的治疗都只是抑制其发病机制,而不是治愈痤疮。所以。治疗后需要进行维持治疗。在最初的全身治疗后,维a酸的局部应用是维持治疗的主要方法。当伴有炎症损伤时。可以考虑过氧化苯甲酰的联合应用。
11.2保养治疗的必要性①微痤疮是所有痤疮损害的早期病理过程;②祛痘后微痤疮的形成过程仍然是永久的、持续的;③避免微痤疮的形成有预防痤疮的作用;④维甲酸的主要作用机制是干预微痤疮的病理过程。
11.3维持治疗方案1局部外用维a酸:局部外用维a酸是维持治疗的主要选择;②维持治疗时间:6-12个月;③过氧化苯甲酰:联合外用维甲酸可降低抗生素治疗后的耐药性;④二线药物的选择:壬二酸、水杨酸。
(中华医学会皮肤病学分会中国痤疮治疗指南专家组成员:郑志忠、、曾、朱、李恒金、、、张建中、、赖伟、、向、吴岩)
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