阿尔茨海默 历时22年！他终于攻破“记忆杀手”阿尔茨海默症

青岛新闻网11月5日电-11月2日，治疗轻中度阿尔茨海默病的海洋新药GV-971获批上市。被“记忆杀手”困住的“苏大强”终于有了希望。“971”诞生的背后，中国海洋大学院士管华石带领团队22年。

藻酸盐的“偶然”亲和力

如果说亚历山大·弗莱明发现了青霉素，玛丽·居里发现了镭，那么管华石研制出海洋新药“971”就有点“出人意料”了。这个“意外”就是他开始依附海藻素，一种海带的提取物。用他自己的话说，这是一个“科学发现的自然过程”。

1969年，为了应对国内碘危机，刚从山东海洋大学毕业留校的管华石参与了海带提碘新技术的工程开发。但是随着碘生产技术的形成，出现了一个新的问题:每提取一吨碘就会产生10吨甘露醇和60吨褐藻胶。这些副产物因量巨大而无法消化，制约了海藻提碘产业的发展。管华石及时捕捉到了这一信息，并于1972年成功地向石油和化学工业部申请了“海藻酸盐和甘露醇的回收利用”的研究项目。1982年，管华石带领课题组以海藻酸盐为基本原料，成功研制出用于胃肠双对比的降糖药物和硫酸钡制剂。

在硫酸钡制备的工艺实验中，为了降低制剂的粘度，他尝试加入一点分散剂，这是一种来源于海藻酸盐的生物表面活性剂，然后附着力瞬间消失。这个偶然的发现极大的触动了管华石:能不能解决硫酸钡粘连的问题，还能不能解决心脑血管疾病的血液粘度问题？这种来自海洋的高效生物活性物质能否开发成防治心脑血管疾病的新药？管华士被这个意外的发现和假设激动了。从此以海洋医学为研究方向进入学术界，开始了海洋医学的研究。

1985年8月，管华石团队研制的PSS通过了山东省科委和卫生部组织的专家鉴定，并作为省重点科技推广项目迅速投入生产。这是中国第一个现代海洋医学，也是世界第五个海洋医学。1994年，管华石团队成功开发了PSS的第二代产品。

1997年，管华石院士团队从海藻寡糖中筛选发现抗阿尔茨海默病的寡糖片段。这个寡糖片段是M片段，因为编码为“1”，所以命名为“971”。此后正式成立，对971的药性进行系统研究。“971”名称源恢复并反映了“971”发现过程。

“糖”研究成果的启示

早在20世纪60年代，国际上就出现了“向大海要药”的热潮。然而，由于海洋生物采样困难，分离和生物检测程序复杂，许多研究工作停滞不前，甚至有人提出“海洋药物是神话还是现实”的问题。发现褐藻胶等海洋多糖的特性，并成立项目开发“971”，只是个开始。更艰巨的工作等着管华石和他的团队去挑战。

随后几年，“971”在包括中国在内的20多个国家或地区获得专利。2006年，经国家食品药品监督管理局批准，“971”成功获得药物临床试验批准。

阶段性的成功引发了管华师团队对糖药的更深入思考。“人类健康源于人类的完整性。人体本身是一个极其复杂的有机系统。越是复杂、困难、复杂的疾病，就需要越复杂的‘武器’来对付它，”关华石说。“在这一点上，海洋碳水化合物医学的理论类似于中国传统医学的原理。”2010年，管华石院士主持的“海洋特色低聚糖制备技术及应用开发”项目获2009年国家技术发明一等奖。

“大学-研究所-企业”寻找最佳“合作伙伴”

复合发明专利申请成功并不意味着最终成功。以新药上市为目标，“971”还有很长的路要走，长期复杂的临床试验还在等待“971”通关。走出实验室直接面对老年痴呆症患者的“971”能达到预期效果吗？

这时，由于科研经费的限制，这个研究项目开始在全球范围内寻找“合作伙伴”。2009年，美国Sinova公司以8100万美元赢得了“971”全球实施许可选项。之后，上海绿谷制药有限公司以高价回购了“971”的国内独家许可，并与中国科学院上海药物研究所签订了“技术开发合同”，共同推进“971”的临床研究。进入第二临床阶段后，由于所需资金数额巨大，上海绿谷制药有限公司对“971”进行了“风险投资”，为第二、三临床阶段的顺利进行做出了贡献。二期临床研究始于2011年，三期临床研究始于2014年。同时，2013年，中国海洋大学与上海绿谷和上海药学院签署备忘录，明确了971复方临床试验和新药注册中各方的权利和义务。

关华石说，新药的创造是一项复杂而漫长的系统工程。“971”作为中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所、上海绿谷制药有限公司联合开发的海洋新药，是三个单位合作、协同创新的结果，是“大学-研究所-企业”攻关、合作共赢的典范。

打造中国“蓝色药店”

从2005年9月开始，管华石的团队建立了一个海洋糖库。主要以海藻酸盐、卡拉胶、琼脂、壳聚糖为基本原料。目前已制备了600多种纯度高、结构清晰的海洋寡糖化合物和糖缀合物。在这些寡糖化合物中，70%是世界上首次发现的，中国科学家为世界海洋碳水化合物的探索做出了中国的贡献。

2016年，管华石启动了中国“蓝色药库”发展规划，以海洋生物医药产业崛起为目标，以海洋新药创制为导向，以系统、全面、有序开发海洋医疗生物资源为目标。

“我们需要关键技术，但我们更需要的是这些技术产业化的条件，”管华石说，他深入参与了海洋碳水化合物研究成果的产业化。他觉得我国海洋药物的使用频率还是太慢，生物研究和化学研究的发展不匹配，影响了临床的进步，延缓了药物尽快为人类服务的速度。

2019年5月，以管华石为首的青岛海洋生物医学研究所与医药企业合作，建立了以“蓝色制药”开发利用为重点的新型产学研合作平台。他兴奋地告诉记者:“我今年刚好80岁，应该早就退休了。但是，在中国“蓝药房”的建设中，我是“不停歇地后退”。如果总书记再来，我们会说青岛已经启动了“蓝药房”集群发展模式，实现了全新的产学研合作模式。不是项目，也不是一两年，而是以实现‘蓝药房’有序发展为目标的长期合作模式！”