猪器官移植给人非天方夜谭 两者生理学指标大体

日前，全球最大的猪肉生产商史密斯菲尔德食品公司宣布，新成立了一个独立的生物科学部门，为医疗提供猪器官，希望形成一条用于人体移植的猪器官生产链，从而填补人体器官捐献的空短缺，为等待器官移植的患者提供一条活路。

“生产”像香肠一样的器官用于人体移植！这不是幻想，那些科幻片里的情节正在变成现实。

无独有偶，消息发布后不久，国内各大异种移植研究团队和科学家齐聚北京，召开以“异种移植面向临床研究的关键科学问题”为主题的第593届香山科学大会，讨论我国异种移植发展现状以及如何加快临床研究。

供体短缺是制约器官移植的瓶颈

根据世界卫生组织公布的数据，全球对器官的需求已经远远超过了器官的供给。由于捐赠者极度短缺，大多数病人无法接受治疗。

武汉大学中南医院叶启发教授介绍，由于我国器官捐献起步较晚，我国的器官捐献率仍然很低，百万人器官捐献率仅为2，与西班牙、美国、英国等发达国家明显不同。截至2016年底，公民死亡后，全国共捐献器官9996个，捐献大型器官27613个。我国每年因终末期器官衰竭等原因等待移植的患者约有30万人。但由于供体短缺等原因，每年能做移植的人只有1万左右，供需比例只有1: 30，仍处于极度供需失衡的状态。

移植器官的缺乏仍然是一个世界性的问题。甚至在器官捐献率高的美国，每10分钟就有一个新病人需要器官移植。据美国器官共享网报道，平均每天有22人在等待器官移植时死亡。供体器官的短缺是制约器官移植发展的主要瓶颈之一。

猪是目前发现的最好的器官捐赠者

为了解决这个问题，科学家们试图用同种异体移植、3D打印和组织工程来代替它。但是3D打印技术价格昂贵，只能打印细胞结构相对简单的器官，比如血管。但是对于肝脏、心脏等内部结构复杂的器官，3D打印很难实现，组织工程器官也面临着功能问题。因此，就人体内脏器官的复杂性而言，异体移植无疑是最可靠的方法。

生物学家一直在努力寻找合适的资源来替代异种动物。最容易想到的是与人类关系密切的非人灵长类动物。然而，由于其产仔数少、成熟期长、数量有限，非人灵长类动物无法满足大量的研究和移植需求。最后，在驯养的动物中，生物学家选择了与人体器官大小相近、解剖和生理指标相近的家猪。

世界卫生组织在其关于异种移植的临床研究规范中指出，猪有可能成为数量不限的供移植患者使用的优质器官、组织和细胞供体资源。猪的肾、心脏、胰岛、神经细胞等器官在结构和功能上与人类相应的器官、组织和细胞几乎相同，在结构和功能上可以替代人类器官供体。而且可以对猪进行基因改造，提高异种移植的治疗效果。

抗排斥治疗是异种移植临床应用的关键

会议执行主席、中南大学湘雅三院王伟教授表示，动物源性病原体的免疫排斥、生理不相容性和跨物种感染是异种移植的主要障碍。

人对猪器官有严重的排斥反应，包括超急性免疫排斥、内在免疫损伤和细胞介导的免疫排斥，其中超急性排斥是异种移植的最大障碍。

目前，国际上在移植领域的共识是，异种移植可以利用基因修饰技术对移植供体猪进行人源化的基因修饰，有望控制免疫排斥和功能不相容，显著提高器官、组织和细胞异种移植入人体的治疗效果，减少抗排斥药物的使用。

目前，世界上已经建立了40多种异种移植转基因猪。临床前研究结果表明，这些转基因猪大大提高了异种移植的疗效，与临床同种异体移植的结果非常接近。然而，没有转基因猪能够在不依赖抗免疫排斥疗法的情况下获得移植物的长期存活。因此，建立与转基因猪相匹配的抗排斥治疗方案也是异种移植临床应用的关键。

已经找到了防止跨物种感染的解决方案

在异种移植中，跨物种生物安全一直备受关注。众所周知，许多人类病原体来自动物，例如，艾滋病毒来自狒狒，而埃博拉病毒来自果蝠。人们普遍认为，一个物种离人类越近，病原体就越容易感染人类。

目前已鉴定出26种具有种间交叉感染风险的病原体。其中，最困难的问题是消除猪内源性逆转录病毒，它编码一种逆转录酶，允许病毒整合到其他物种的基因组中。然而，该基因在猪肾上皮细胞中有62个拷贝。把他们一个个消灭太麻烦了。

这两年，这个问题得到了根本解决:哈佛医学院遗传学教授乔治·丘奇博士和杨鹿涵博士的团队，利用新的基因编辑技术CRISPR/Cas9，一次性敲除了隐藏在猪基因组中的62个PERV片段。体外实验表明，病毒感染率降低了近1000倍，从而解决了猪内源性逆转录病毒感染的风险。

2015年10月，研究结果发表在《科学》杂志上。异种移植的临床应用只有一步之遥。

然而，对于这个问题，与会专家认为需要更多的后续研究来确定多重基因改造是否会给猪带来其他问题。

中国的异种移植研究处于领先地位

近年来，许多国家不断增加对异种移植的投资。目前美国、中国、日本、韩国、澳大利亚都有异种移植团队，实验记录也一次次刷新。

科学家尝试将猪的器官移植到非人灵长类动物身上。截止目前，受体经麻省总医院异种心脏移植后存活时间已达945天，而受体异种肝移植存活时间相对较短。第四军医大学西京医院团队完成了将猪肝移植到藏猴体内的外科实验，供肝和受体存活时间长达25天。第四军医大学西京医院窦克峰教授认为，一个或多个器官的异种移植研究即将进入临床阶段。

与实体器官移植相比，细胞和组织异种移植的存活时间明显延长。王伟教授说，1999年，中南大学团队获得政府批准，对22例1型糖尿病患者进行了新生猪胰岛移植治疗。其中有效20例。移植后患者血糖稳定，外源性胰岛素明显减少，糖化血红蛋白恢复正常。6年后未发现跨株感染。

虽然中国在异种移植临床研究领域处于国际一流水平，但与会专家一致认为，要保持这一领先趋势，国家和研究人员需要共同努力，在政策、研究基金和R&D实力方面加大投入。

异种移植虽然还面临很多困难，但已经到了一个重要的突破时刻。正如肝移植之父托马斯·e·斯塔兹尔所说:“任何技术在昨天都可能显得不可思议，在今天似乎只能勉强做到，但明天就可能成为常规手段。”

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异种移植研究大事记

1905年，法国医生blanz将兔肾切片，植入肾衰竭儿童体内。手术非常成功。这是世界上第一次异种移植。但16天后，孩子死于排异引起的肺部感染。

1964年，美国完成了第一次成功的同种异体肾移植临床试验，受体在免疫抑制后存活了9个月。这个实验重新点燃了医学界对异种移植的希望。

1966年，第一次异种肝移植临床试验在美国完成。

2003年，Revivicor公司创始人Ayares和他的同事创造了第一只敲除gal的克隆转基因猪，异种移植进入了一个新的发展阶段。

2015年，美国哈佛大学科学家乔治·丘奇利用CRISPR/Cas9基因编辑技术成功抑制了猪内源性逆转录病毒基因，从而为人类移植猪器官扫清了重大困难，给全球数百万急需器官移植的患者带来了希望。