中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点研究所朱家海课题组和美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)唐赫课题组合作，分析了高分辨率LepI和基质相似物或产物4、5、6的复合晶体结构，并与UCLA的KENDLOHOK课题组合作进行理论计算工作，系统地说明了Le (Le这项工作于7月22日在线发表在《自然-化学》 (Nature Chemistry)上。朱家海课题组的博士生蔡柔妍、唐赫课题组的博士后杨海和Masao Ohashi并列为论文第一作者。
循环反应在合成领域非常重要，可以同时制造多个碳-碳/碳-杂原子键，往往具有较高的区域选择性和立体选择性。新型循环酶的发现和催化机制的解释对未来循环反应的开发具有重要意义。但是自然界很少报道促进循环反应的酶。
2017年，唐赫课题组报道了S-腺苷蛋氨酸(SAM)依赖的多功能循环酶LepI。这是杂DIELS-ALDA(HDA)反应和Claisen重排反应(Nature，20 LepI属于O-甲基转移酶家族，但没有甲基转移酶活性。为什么这种酶能立体促进脱水反应、HDA反应、Claisen重排反应？萨姆的作用是什么？为了回答这些问题，与朱家海课题组、唐赫课题组、肯德尔胡克课题组合作进行了深入研究。
通过钨的短波长散射方法分析了LepI蛋白的母体结构。在这种结构中，两个分子的LepI以N-端域相互交织，C端域是O-甲基转移酶家族典型Rossman折叠的超二级结构，每个分子的LepI结合了一分子辅酶SAM。结合LepI和4、5、6复合结构、过渡状态复合结构的计算和生化实验，表明LepI在促进脱水反应过程中，H133以碱对吡啶酮、R295和附近氢键网络促进了这一反应。在HDA反应和Claisen重排反应中，利用SAM、H133、R295和活性囊的其他极性残基协同作用产生适当的电场，将反应物置于适当反应的方向，稳定转化，降低能量垒，实现静电催化，促进反应的发生。
这项工作得到了国家自然科学基金、中科院领导B项目、上海市科委国际合作项目及上海市优秀学术指导项目的支持。
图1 LepI蛋白的母体结构
图2 LepI催化的脱水反应、HDA反应和反Claisen反应以及晶体结构中使用的基质类似物
资料来源：中国科学院上海有机化学研究所
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