帕罗西汀的副作用 一网打尽：抗抑郁药常见副作用合集 | 温故知新

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八位位组（octet的简写）

与传统抗抑郁药相比，新型抗抑郁药(尤其是SSRIs)安全性更好，副作用更少。

尽管如此，除了在安全性上有过度的绝对优势外，对于某些个体来说，长期使用SSRIs和SNRIs仍可能导致一系列的副作用。如果有替代治疗策略，应避免长期使用。

本文于2016年8月31日和9月6日分两部分首次在医美通精神科发表，现应读者要求进行综述。

新一代抗抑郁药(ADs)已被广泛用于重度抑郁障碍的一线治疗，并被认为比过去的TcA更安全。据估计，从2005年到2008年，抗抑郁药是美国18-44岁人群中使用最多的处方药，在整个人口中排名第三。新ADs中各种药物的副作用、耐受性和安全性有什么特点？

在《心理治疗学与心理治疗学》发表的一篇综述中，研究人员André F. Carvalho引用了249篇文献，总结了SSRIs、SNRIs、丁氨苯丙酮、米氮平、曲唑酮、阿戈美拉汀、维拉佐酮、左旋米那普利和伏特西丁的副作用和安全性，为抗抑郁药的临床应用提供参考。

副作用概述

新ADs的副作用包括胃肠道症状(恶心、腹泻、胃出血、消化不良)、肝毒性、体重增加和代谢异常、心血管问题(心率延长、QT间期延长、高血压、直立性低血压)、泌尿系统症状(尿潴留、尿失禁)、性功能障碍、低钠血症、骨质疏松症和骨折风险、出血、中枢神经系统疾病(癫痫阈值较低、尿失禁较低)

总的来说，ADs的副作用大多是短暂的，可以在治疗开始后几周消失。然而，潜在的严重不良事件可能会持续或稍后发生，导致医源性并发症。其他相关问题包括自杀、用药过量安全、戒断综合征、妊娠和哺乳风险、恶性肿瘤风险，但其中一些需要更有力的证据。

各种副作用的机理和特点

胃肠道症状

5-羟色胺在胃肠感觉调节中起重要作用。影响5-HT受体或5-HT水平的药物可影响胃肠动力。SSRIs和SNRIs引起的最常见的胃肠道副作用包括恶心、腹泻、消化不良、消化道出血和腹痛，这些副作用可发生在近一半的患者中，并且大多数发生在用药的前几天或前几周。短期(7-28天)使用SSRI与消化道出血显著相关，因此在使用NSAIDs和阿司匹林时应借鉴预防措施。

有研究表明，氟伏沙明在SSRIs中发生GI副作用的风险最高，而艾司西酞普兰的风险较低，但以上结果多来自观察性和病例系列研究。荟萃分析表明，与SSRIs和度洛西汀相比，文拉法辛具有更高的恶心和呕吐风险，舍曲林的腹泻率高于其他SSRIs和文拉法辛。此外，文拉法辛和帕罗西汀缓释剂型引起恶心的风险可能低于速释剂型。

对于最新的抗抑郁药物(wortixitin、维拉唑酮和左旋米那普利)，相关证据仍然有限。然而，像其他抗抑郁药一样，恶心也是最常报告的副作用。

肝毒性

AD引起的肝毒性主要由代谢和/或免疫过敏形成。SSRIs和SNRIs引起的肝毒性发生率约为0.5~1%，呈剂量依赖性。丙氨酸氨基转移酶增加到正常上限的3倍以上，表明存在临床显著的药物性肝损伤(DILI)。

肝毒性在抗抑郁治疗后几天至六个月内大于，疲劳、食欲不振等症状可能与抑郁症状重叠。多种药物可增加肝损伤的风险，尤其是同一个CYP450同工酶代谢的药物组合，如度洛西汀+曲唑酮、度洛西汀+氟西汀、度洛西汀+米氮平、文拉法辛+曲唑酮。

在SSRIs中，西酞普兰和艾司西酞普兰的肝毒性风险最低，而那法唑酮由于肝毒性已退出市场。最近的综述表明，阿戈美拉汀引起的肝损伤率高达4.6%。在以前的病例报告中，使用萘法唑酮、度洛西汀、文拉法辛和阿戈美拉汀的患者有危及生命的肝损伤，其中一些患者需要肝移植。对于有肝病史的患者，应尽可能选择西酞普兰或艾司西酞普兰。

皮肤变化

由于血小板聚集效应，使用SSRIs可能导致瘀点或瘀斑。暴露在阳光下后，个别患者可能会在面部、颈部和背部出现皮肤反应。长期使用SSRIs与头发、皮肤和指甲的色素沉着有关。此外，抗抑郁药可引起脱发，尤其是氟伏沙明。除了出汗，SNRIs似乎不会引起皮肤异常。米氮平的使用与皮疹、痤疮、剥脱性皮炎和脱发有关。

体重和代谢副作用

体重增加可能不仅是抑郁症的改善，也是非典型抑郁症的临床症状。大多数ADs会导致大量患者体重增加，可能的机制包括:

①特异性受体作用(如H1，5-HT2C受体)；

②镇静导致耗热量减少；

③食物偏好的变化；

④口干/咽干导致高热量饮料摄入增加。

米氮平与体重增加的相关性最一致。然而，当米氮平的剂量超过75 ~ 90毫克时，其对体重增加的作用减弱。此外，安非他酮治疗24周可使一个亚组患者的体重减轻12.9%。有少量证据表明，沃西汀和维拉佐酮不会导致抑郁症患者体重显著增加。

具有增重作用的ADs(如TCAs和米氮平)通常对血脂指标有影响，例如，它对血清胆固醇水平有直接影响，与体重无关。最近的一项荟萃分析表明，抗抑郁药(主要是SSRIs和TCAs)会增加糖尿病的风险(OR=1.5，95%置信区间1.08-2.10)，但尚不确定是否是因果关系。

心血管副作用

与TCAs相比，新ADs的心血管安全性明显提高，抗胆碱能副作用更轻，急性用药过量安全性提高。SSRIs可能与基础心率下降有关，但最近一项大规模研究得到了相反的结果；复方甘草酸苷(如文拉法辛、度洛西汀、左旋米那普利)可增加基础心率。此外，SSRIs和SNRIs都可以降低心率变异性(HRV)，心率变异性可能是心血管事件的重要预测指标。

SSRIs对QTc间期延长的作用也引起了广泛关注。西酞普兰可导致QTc间期延长，这也与尖端扭转型室性心动过速有关。根据最近的荟萃分析，西酞普兰似乎是与QTc间期延长相关性最显著的SSRI。病例报告显示，氟西汀和舍曲林可能导致高危因素个体的QTc间期延长。帕罗西汀是延长QTc间期风险最低的SSRI。

有证据表明，文拉法辛可导致舒张压比基线增加15mmHg，剂量< 200 mg/d的文拉法辛风险相对较低。度洛西汀和左旋米那普利也可能增加高血压，但程度似乎不大，临床意义有待明确。目前，关于SNRIs是否引起临床显著的心脏传导功能障碍或心律失常的证据并不一致。

直立性低血压的临床症状从体位性头晕到血压和心率的变化不等。众所周知，中药可通过拮抗α1受体引起直立性低血压。然而，SSRI引起的直立性低血压在老年患者中更为常见，但其机制尚不清楚。在SSRI中，帕罗西汀与直立性低血压关系最为密切，至少部分可能与其抗胆碱能作用有关。氟西汀也可能增加老年人直立性低血压的风险。

一些研究表明，文拉法辛在60岁以上的SNRIs患者中引起直立性低血压，这很可能是该药物强大的ne能量效应的次要原因。一些病例报告显示，度洛西汀也可导致直立性低血压。此外，米氮平引起直立性低血压的风险高达7%。

泌尿生殖系统

SSRIs通过作用于中枢尿通路可引起尿潴留，但发生率很低，目前仅见于病例报告，多数病例是SSRIs与苯二氮卓类和/或抗精神病药物联用时发生的。这些文献特别关注氟伏沙明，但很少涉及氟西汀。在机制上，SSRIs可以同时引起尿液储存和影响排泄空。SNRIs可通过作用于α1受体引起尿潴留。病例报告显示文拉法辛和瑞波西汀可引起尿潴留；此外，文拉法辛也引起尿失禁，其机制可能与5-HT4的作用有关。同样，度洛西汀可能与尿潴留和排尿犹豫有关。

一项大型回顾性研究显示，由SSRIs引起的尿失禁的风险比为1.61，舍曲林是最高的相对风险。

性功能障碍

抑郁症患者的性功能障碍发生率远高于一般人群，而ADs可以通过多种方式影响性功能，导致性欲减退、觉醒障碍(男性勃起功能障碍、女性阴道润滑障碍)、高潮障碍。这些副作用可能是与抗抑郁药相关的最严重的副作用，是导致停药或依从性差的重要原因。因此，医生应该积极监测这种副作用。

抗抑郁药相关性功能障碍的可能机制包括但不限于药物对中脑边缘区的影响、心理因素、身体并发症和其他药物的使用。根据一个假说，SSRI和SNRIs的5-HT能量可以减少中脑边缘DA能量传递，已知与性高潮和性欲有关。

使用SSRIs患者的性副作用发生率高达50-70%，不同药物之间差异不大。DA或NE活性强的药物，性功能障碍的风险较低，或者没有这样的副作用。研究表明，安非他酮的性副作用相对安全，使用其他药物产生性副作用的人可以改用安非他酮。此外，米氮平和阿戈美拉汀的风险也较低，而渥特西丁和维拉佐酮可能优于SSRIs。

除了药物选择和换药，5-磷酸二酯酶抑制剂(如西地那非、他达拉非和伐地那非)可以缓解ADs引起的勃起功能障碍。此外，一些患者在停止抗抑郁治疗后，性功能障碍可能会持续存在。

低钠血症；低钠血

这方面的证据主要是案例报告和一些观察研究。对于南南区域机构，其发生率与定义有关:采用

低钠血症的风险在老年患者和使用利尿剂的个体中显著更高。ADs引起低钠血症的机制尚不清楚，但这些药物可以增加抗利尿激素(ADH)的释放或敏感性，进而产生类似ADH异常分泌引起的临床症状。治疗方面，可以考虑停用抗抑郁药，限制摄入，利尿。

骨质疏松

许多研究表明，抑郁症本身会增加骨质疏松症的风险，降低骨密度(BMD)。最近的一项荟萃分析表明，抗抑郁药能显著降低60岁及以上老年患者腰椎和髋部的骨密度。骨密度和骨代谢的变化可能与炎症和下丘脑-垂体-肾上腺轴的复杂相互作用有关。SSRIs可增加骨折风险(RR=1.72，95%CI 1.51-1.95)，且这种影响与BMD变化无关。

一项大规模病例对照研究表明，大剂量西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林与较高的骨折风险相关(OR=1.98，95%置信区间1.82-2.16)，而米氮平、文拉法辛和瑞波西汀无显著风险。但目前还无法判断这种相关性是药物引起的，还是疾病进展引起的，还是两者的产物。

出血

所有5-羟色胺再摄取抑制剂都与出血风险增加有关，其机制可能包括血小板对5-羟色胺的重吸收减少。在SSRIs中，与氟西汀、帕罗西汀和舍曲林相关的血小板功能异常的风险相对较高。此外，SSRIs会增加手术中出血的风险。在其他ADS药物中，文拉法辛和米氮平也会增加出血风险。非甾体抗炎药(NSAIDs，如阿司匹林)的联合使用、现有的血小板功能障碍或肝素的联合使用似乎进一步增加了ADs相关出血的风险。

SSRIs的使用可能与上消化道出血有关，非甾体抗炎药的总体风险大大增加。SNRIs与上消化道出血的相关性相对较弱。使用质子泵抑制剂来对抗出血风险的增加还有待进一步证实。

中枢神经系统

抗抑郁药(ADs)可以降低癫痫发作阈值，而TCAs比苯丙胺具有更高的潜在癫痫效应，因此癫痫患者禁用。ADs可引起锥体外系反应(EPS)，最常见的是静坐不能，其次是肌张力异常、帕金森症状和迟发性运动障碍。

EPS报告最多的是SSRIs引起的，其机制可能与5-HT水平高有关。度洛西汀发生EPS的风险最高，其次是舍曲林>艾司西酞普兰>帕罗西汀>氟西汀>安非他酮>西酞普兰。DRD2基因多态性位点Taq ⅰ a的A1等位基因是SSRIs引起EPS的危险因素。

一些病例报告了与SSRIs相关的恶性综合征，甚至在SSRIs停用期间，因此我们应该警惕。

SSRIs也可导致5-HT综合征，高度异质性，可能致命；临床特征包括精神状态改变、自主神经功能亢进、神经肌肉异常等。，但并不是所有的病人都这么典型。联合使用SSRIs和MAIOs会显著增加风险，在过度使用SSRIs的个体中，5-HT综合征的发生率高达16%。

ADs不仅可以轻微改善认知症状，还会引起认知副作用，如执行功能受损、注意力不集中、健忘、找词困难等。

一项大型回顾性研究表明，头痛是年轻人和成年患者使用ADs时最常见的副作用之一。对于老年人，一项荟萃分析表明，SSRIs老年用户的中风风险可增加40%，但这种相关性仅限于老年人口。

出汗

TCAs对毒蕈碱受体的作用可导致约14%的患者排汗过多。在新ADS中，安非他酮和文拉法辛与出汗过多更相关，而氟伏沙明和曲唑酮的发生率较低。大多数研究表明，约10%的SSRIs使用者出汗过多，帕罗西汀使用者的比例可能更高。

初步研究表明，苯扎托品和赛庚啶可以缓解ADs诱导的汗液分泌，但证据质量有限。

睡眠障碍

SSRIs和文拉法辛可延长REM睡眠潜伏期，缩短REM睡眠时间，作用多出现在治疗的前几天/周，治疗8周后可恢复到基线水平。停用SSRIs后，可能出现反跳性REM睡眠障碍，可能与突触5-HT水平升高有关。米氮平也能延长RMD的睡眠潜伏期。曲唑酮和米氮平能改善抑郁症患者的睡眠连续性。

SSRIs和文拉法辛也可导致或加重不宁腿综合征。在新ADS中，患不宁腿综合征风险较高的药物是米氮平>帕罗西汀>舍曲林。一些病例报告表明文拉法辛可能与周期性肢体运动障碍有关。与其他抗抑郁药不同，安非他酮可以改善不宁腿综合征的症状。

情绪副作用

许多服用SSRIs的患者可能会情绪迟钝，他们形容自己的情绪比以前“迟钝”或“低落”。这种情况会持续下去，即使在抑郁症状改善后，也可能发生在任何年龄的人身上。有研究者认为上述情况与伏隔核5-HT2c受体激活后DA神经传递下调有关。除了SSRIs，米氮平、阿戈美拉汀和瑞波西汀也能引起类似的表现。

ADs治疗还会导致躁狂和其他形式的行为过度活动，这可能表明潜在的不明双相情感障碍，也可能发生在敏感的单相抑郁症患者中。使用ADs后的前3个月还可能出现焦虑、焦虑、惊恐发作、失眠、易怒、敌意、攻击和冲动。

此外，在抗抑郁维持治疗过程中，部分患者不仅可能再次出现初始症状，还可能出现之前没有出现的症状。临床症状比基线时更差，即“矛盾效应”，停药后可以改善。RCT对氟西汀和舍曲林的研究报告了这一现象。

自杀

自2014年以来，美国食品和药物管理局发布了针对儿童和青少年抗抑郁药自杀风险的黑盒警告。1990年，第一项研究报告了SSRIs和自杀之间的关系。最近的荟萃分析表明，儿童和青少年使用SSRIs可显著增加自杀风险(OR=2.79，95%置信区间1.62-4.81)，荟萃分析的因果顺序尚不清楚。对于儿科患者来说，ADs剂量越高，风险就越高。

对于成年人来说，证据仍然不一致。欧洲精神病学协会(EPA)曾指出抗抑郁药物可以降低自杀倾向，但没有一致的证据支持这一说法。

过度安全

鉴于抑郁症患者自杀风险高，过度使用处方药是常见的自杀方式之一，因此ADs的过度安全性值得关注。综述显示，TCAs(致死性用药过量/非致死性用药过量)的死亡率最高，为1.6，其次是文拉法辛(0.29)和米氮平(0.22)，SSRIs最低(0.06)。

在SSRIs中，西酞普兰死亡率最高，氟西汀和舍曲林安全性最好。

戒断综合症

停药或停药时，几乎所有SSRIs和SNRIs均可出现不同程度的症状，包括流感样症状、震颤、心动过速、电击样感觉、肌肉疼痛、异常感觉、耳鸣、神经痛、共济失调、头晕、性功能障碍、睡眠障碍、多梦、恶心呕吐、腹泻、严重焦虑和情绪不稳定等。研究表明，与新ADs相关的依赖和戒断症状不亚于苯二氮卓类药物。

这种症状被称为“停药综合征”，旨在避免暗示患者认为这种药物是依赖的，从而影响营销。然而，鉴于这种症状的严重性和不可预测性，最近有人建议使用“戒断综合征”而不是最初的术语。

停药症状一般出现在停药后3-4天内，或开始滴定时，程度可能轻微，1-3周内自行缓解；可能持续数月甚至数年，即“持续性戒断后综合征”。此外，突然停止ADs也可能导致躁狂或轻躁狂。停药症状在半衰期短、效力高的ADs中更常见，如文拉法辛和帕罗西汀。此外，大多数研究表明，在几周或几个月内缓慢减量对患者有益，但并不能降低停药综合征的风险。

眼部副作用

一些使用SSRIs的患者报告了非特异性视觉异常，这可能与停药有关。后续研究表明，不同的SSRIs可增加眼内压并导致闭角型青光眼，文拉法辛也是如此。一项巢式病例对照研究表明，50岁以下的患者服用安非他酮时患闭角型青光眼的可能性是正常人的两倍。SSRIs可以独立增加急性闭角型青光眼的风险(OR=5.80，95%置信区间1.89-17.9)，而长期使用SSRIs不会增加闭角型和开角型青光眼的风险。

一项巢式病例对照研究表明，暴露于新ADS药物，包括氟伏沙明(相对危险度=1.39，95%置信区间1.07-1.80)、文拉法辛(1.33，1.14，-1.55)和帕罗西汀(1.23，1.05-1.45)，可增加白内障的风险。值得注意的是，上述结果已在另一项病例对照研究中得到复制。

高催乳素血症

偶尔使用ADs的患者外周催乳素水平长期升高。高泌乳素血症可能对健康有不良影响，如骨密度降低、性腺功能减退；虽然不建议监测催乳素，但如果症状显示高泌乳素血症，应测量血浆催乳素水平。如果确诊，建议改用米氮平或另一种SSRIs。

此外，过去使用ADs的一些人在催乳素水平正常时出现溢乳。

怀孕/哺乳的风险

妊娠是女性抑郁症的高发时期，发病率约为10-15%，尤其是妊娠中晚期，至少有一半女性患者的抑郁症能持续到分娩后。怀孕期间使用ADs会增加一系列风险，包括先兆子痫、早产、异常出血、流产甚至胎儿死亡。

研究表明，有几个因素可以影响孕期接触SSRIs与出生缺陷之间的关系，如抑郁症本身、母亲年龄、吸烟和其他药物(如抗惊厥药)。调整上述因素后，SSRIs与重度出生缺陷之间没有明显的相关性。

SSRIs可略微增加先天性心脏畸形(RR=1.4)和产后出血的风险。帕罗西汀已被证实与先天性心脏病有关，不应在怀孕期间使用。一项荟萃分析表明，在妊娠晚期暴露于SSRIs可略微增加持续性肺动脉高压的风险，但绝对风险非常低。

未发现SNRIs(如度洛西汀和文拉法辛)与出生缺陷的显著风险相关，但可能与产后出血风险增加相关，而文拉法辛与妊娠高血压风险增加相关。对其他药物的研究非常有限。

不同ADS的胎盘转运是不同的。妊娠晚期使用SSRIs和SNRIs可引起新生儿戒断反应，表现为易怒、哭闹过度、震颤甚至惊厥。帕罗西汀和文拉法辛半衰期相对较短，因此更容易引起新生儿戒断反应。如果患者首次服用该药物，舍曲林和西酞普兰是更好的治疗选择。此外，除多塞平外的中药也是哺乳期相对安全的用药策略。

癌症

目前，关于ADs与各种恶性肿瘤相关性的证据大多来自动物实验，人类的观察研究大多不排除年龄、吸烟等混杂因素，因此ADS与各种恶性肿瘤的相关性尚不确定。

结论

人们普遍认为新的抗抑郁药物(尤其是抗抑郁药物)比传统抗抑郁药物副作用小。尽管如此，除了过度安全这一绝对优势外，长期使用SSRIs和SNRIs仍与一系列副作用有关，如糖尿病、骨质疏松症等，还可引起额外的精神症状(如情绪逆转、矛盾症状)和身体问题(如肥胖、出血)。部分AD相关副作用在停药后可持续存在，由此产生医源性并发症的概念。

许多研究表明，长期使用ADs可以防止复发。但有研究发现，长期使用ADs对多发作抑郁症患者的益处明显小于对单发作抑郁症患者的益处，即对于多次复发的慢性抑郁症患者，单一药物治疗难以预防复发。基于上述结果，表明如果有替代策略，应尽可能避免长期使用ADs。如果必须使用，要及时监测药物造成的功能损害和不良反应。

文献索引:卡瓦略房颤等。使用新一代抗抑郁药物的安全性、耐受性和相关风险:文献综述。心理疗法和精神病学。2016年8月11日。DOI: 10.1159/000447034