【nisang】从氯胺酮抗抑郁药的新机制探讨针对离子通道的新药开发。

本文作者：

杰信(上海交大医学院博士二年级)

卢剑飞(上海交大医学院博士后)

审计：

徐天乐教授

资料来源：离子通道研究进展

新冠抑郁症：一开始我以为只是流感。后来人们发现，他们面临着陌生的病毒、未知的预后和缺乏的保护物资。随后，亲友去世、严厉管制的禁足令、各种矛盾的传闻、传染病引起的金融动荡也被推到了人们的头上。虽然可以预防新型新冠病毒，但传染病造成的创伤没有漏洞，突破了很多人的心理防线。

进入夏季以来，超长莺飞，百花盛开，中国大陆的新冠疫情防控工作已进入复工复产的新阶段，但疫情背后的阴影仍然没有消失。“新冠抑郁症”像一种暗流，在公众的注视下慢慢浮现(图1)。流行病学调查表示，全球有3.5亿人患有抑郁症，[1]随着新冠疫情席卷全球，这一数字可能会增加。与巨大的临床需求相比，有效的抗抑郁药严重不足。

图1新冠抑郁症[2]

目前一线抗抑郁药的作用机制主要以增加单胺类神经递质为主。例如，众所周知的百忧解(Prozac)可以抑制血清素(5-HT)的再吸收，增加突触之间的“幸福递质”浓度，从而提高患者的情绪。但是这些药一般效果都很慢。患者服药后，大脑中单胺神经递质的水平会在几小时内提高，但感情的改善往往要在几周后才会发生。另一方面，40%以上的患者对药物不敏感，耐药性下降[3]。那么，是否有能迅速对新冠传染病引起的突然人生变故产生效果的“新冠抑郁症”药呢？

2019年3月5日，美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准了约翰逊旗下杨森公司开发的ESKOTIN KOLON喷雾SPRAVATO(SPRAVATO)，用于治疗难治性抑郁症，可在4小时内缓解抑郁症症状(图2) [4同年11月，国内恒瑞医药公司也获得了国家药监局颁发的爱司氯胺酮首次仿制资格，并于11月28日投入生产。这是过去30多年来第一种具有新作用机制的抗抑郁药物，也是抑郁症治疗史上的重要突破。

图2 Spravato治疗难治性抑郁症(图片来源网络)

氯胺酮是1962年首次合成的，是临床上常用的麻醉剂，也是重症治疗室常用的镇静剂。但是，其镇痛机制并不像巴比妥类那样在抑制性GAVA(A)受体/离子通道中起作用，而是与大脑中另一个重要的离子通道3354N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA receptor，NMDAR)/离子通道密切相关。

图3 NMDAR复合体和快速抗抑郁药靶模型[6]

随着医学研究的深入，氯胺酮迎来了角色变化。2000年耶鲁大学John Krystal教授组的临床研究表明，少量静脉注射氯胺酮可以明显缓解抑郁症症状[7]。氯胺酮治疗抑郁症的机制是什么？研究者们意见不一。

2010年，耶鲁大学的Ronald Duman教授团队提出，氯胺酮可以激活大脑前额叶皮层突触内的蛋白质合成途径，促进树突的形成，从而发挥抗抑郁的作用[8]。2016年，马里兰大学托德戈尔德教授小组提出氯胺酮的快速抗抑郁药效果可能是由新陈代谢物质HNK (Hydroxynorketamine)激活Alpha-氨基-3-羟基-5-甲基-4。2019年，康奈尔医学院Conor Liston教授认为，氯胺酮可以通过促进突触的形成，缓解慢性压力造成的前额皮质损伤，起到长期的抗抑郁药作用[10]。

氯胺酮作为NMDAR抑制剂，抑郁症治疗机制是否也与NMDAR有关？浙江大学胡海兰教授组研究表明，氯胺酮具有抗抑郁作用的目标是外侧缰绳核NMDAR。抑郁症小鼠的外侧缰绳核不仅兴奋性增加，还会出现集群型放电现象，这与NMDAR介导的钙内流有关。在脑区注射氯胺酮可以显著抑制这种异常兴奋性增加，缓解老鼠的抑郁症状[11]。

深究兴奋性增加的原因后，实验者发现这与离子的稳定失衡有关。细胞内外离子浓度下降是神经元兴奋性的决定因素。这不仅需要神经元的离子通道和载体的通透性，还需要周围胶体细胞的离子缓冲作用[12]。星形胶质细胞整流钾通道4.1(Inwardl

y rectifying potassium channel subtype 4.1，Kir4.1）表达上调，会导致细胞间隙钾离子浓度降低，使神经元胞内外钾离子浓度差增加。这种超极化会导致低电压敏感的T型钙通道（Low-voltage-sensitive T-type calcium channels，T-VSCCs）去失活，通道开放神经元去极化，NMDAR开放，最终导致快感缺失，产生抑郁症状（图四）。这一系统工作不仅为我们理解氯胺酮作用的机制提供了参考，也凸显了神经系统疾病中膜离子通道异常的普遍性，并且还强调了神经元与胶质细胞协同作用的重要性。

图四 离子稳态失衡导致神经元簇状放电[13]

离子通道介导神经元与胶质细胞的协同作用不止与抑郁症相关。上海交通大学医学院童小萍研究员发现，亨廷顿氏病小鼠星形胶质细胞上的Kir4.1表达下调，影响了钾离子的缓冲过程，细胞间累积过量的钾离子增加了纹状体中型多棘神经元兴奋性，使其更易于放电，这可能是主要引起亨廷顿氏病典型舞蹈样症状的致病原因[14]。而在缺血性中风中，Kir4.1缺陷也会加重轴突髓鞘的损伤，影响神经功能[15]。这一系列研究不仅再次突出了神经元与胶质细胞功能的协调性，也为针对离子稳态平衡开发神经调节剂提供了理论参考。

得益于晶体解析及计算机科学的发展，新一代的药物开发不再依赖偶然实验所得，而是可以有针对性的对潜在化合物结合口袋进行高通量的计算和对接，虚拟筛选和生物学实验并重，大大提高了开发和转化效率。基于这一理念，中科院上海药物所蒋华良院士与高召兵研究员及华东师范大学阳怀宇教授合作对已有的药物库进行筛选，发现靶向离子流通孔道的小分子可以作为电压门控钾通道共激动剂发挥抗癫痫的作用[16]。

延续该模式，阳怀宇教授和中科院上海药物研究所李扬研究员合作，针对在离子稳态中发挥重要作用的双孔钾通道变构位点进行了精确解析，并验证了抑制钾离子漏电流，改变神经元静息电位，从而改善抑郁症状的科学假设[17]。

在此基础上，阳怀宇教授团队又与四川大学华西医院蒋若天研究员课题组合作，通过计算机辅助药物设计，靶向潜在结合口袋筛选出了首个TASK-3通道（TWIK-related acid-sensitive K+ 3 channel）选择性激动剂，并以调节剂作为工具，揭示了该通道的镇痛潜力[18]，为离子通道新靶标确证研究提供了范式（图五）。

图五 分子设计获得TASK-3的选择性激动剂[18]

这些研究都提示我们，膜离子通道具有广阔的药物研发前景。然而，从离子通道中挖掘新靶标仍面临两大难题：1）已知靶标主要来自于表型筛选或偶然发现，而对疾病发生发展过程中离子通道作用及异常的规律和分子基础的认识十分有限；2）选择性调控剂和精准干预手段缺乏，致使大量功能性离子通道无法成为治疗靶标。虽然以氯胺酮为代表的新型抗抑郁药研发搭上了离子通道的快车，但是我们是不是就可以摆脱抑郁症的困扰，从此高枕无忧了呢？事实并非如此。

从FDA开具的书面报告中，我们可以看到氯胺酮是在带着枷锁舞蹈。三期临床试验显示，不仅四项试验中只有两项到达了主要终点，急性解离、眩晕、恶心等一系列不良事件也使得氯胺酮的流通被限定在有医疗监测条件的诊所和医院。抗抑郁药的研发仍然有很长的路要走。大规模靶向离子通道的靶标发现及新药研发将有赖于对神经系统疾病发生发展过程中离子通道作用及异常规律和分子基础的全面认识。

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