健脾生血颗粒的功效 健脾生血片（颗粒）治疗妊娠期缺铁性贫血的临床价值研究

通信作者:凌风，电子邮件地址:fltj007@163.com

摘要:目的探讨健脾生血片(颗粒)治疗妊娠期缺铁性贫血(IDA)的临床疗效和安全性及其对妊娠结局的影响。方法2017年3月至2018年11月，采用前瞻性病例登记方法，随机抽取200家二级及以上医院。每家医院连续登记了50例孕期诊断为缺铁性贫血的病例，用健脾生血片(颗粒)治疗，共计10 000例孕期缺铁性贫血。登记变量包括:患者基本信息、妊娠史、血常规、铁代谢指标、贫血相关临床症状、贫血以外的妊娠并发症、贫血治疗史、药物组合、血红蛋白改善、血清铁蛋白改善、药物相关不良反应、母婴妊娠结局。结果189所二级以上医院完整有效地完成了9214例登记。经健脾生血片(颗粒)治疗后，不良妊娠结局总发生率为3.50%，包括胎膜早破(1.67%)、产褥感染(0.16%)、产后出血(1.03%)、早产(0.28%)、新生儿窒息(0.16%)和低出生体重儿(0.16%)，4周总有效率为97.38%。轻、中、重度贫血孕妇、妊娠早、中、晚期孕妇、登记前使用过其他贫血药物的孕妇之间疗效无显著性差异(均P > 0.05)。未发现严重不良反应，不良反应总发生率为4.72%，包括恶心呕吐(1.80%)、便秘(1.14%)、腹痛(0.91%)、腹泻(0.84%)和皮疹(0.03%)。结论健脾生血片(颗粒)单独治疗妊娠期缺铁性贫血疗效显著，安全性和依从性好，不良妊娠结局发生率低，值得临床推广应用。

关键词:健脾生血片(颗粒)；孕期缺铁性贫血；案例登记研究；临床疗效；不良妊娠结局

通信作者:丰菱，电子邮件:fltj007@163.com

摘要:目的探讨健脾生血片/颗粒对妊娠期缺铁性贫血患者临床疗效、安全性及妊娠结局的影响。方法采用前瞻性病例登记研究方法，从2017年3月至2018年11月，随机抽取200家二级及以上医院进行分层。每家医院连续登记了50名产科门诊患者，并被诊断为缺铁。对于性贫血，总共给10，000名孕妇服用脾和血片或脾和血颗粒。登记变量包括:患者姓名、年龄和其他基本信息、妊娠史、血常规、铁代谢指标、与贫血相关的临床症状、贫血以外的其他妊娠合并症、贫血治疗史、联合用药、血红蛋白改善、血清铁蛋白改善情况、药物相关不良反应、母婴妊娠结果。结果189所二级以上医院有效完成9214例登记。用健脾生血片治疗的妊娠期缺铁性贫血患者中，不良妊娠结局的总发生率为3.50%，包括胎膜早破(1.67%)、产褥感染(0.16%)和产后出血(1.03%)、早产(0.28%)、新生儿窒息(0.16%)、低出生体重儿(0.20%)，未发现畸形，无产妇死亡。4周时总有效率为97.38%。在轻度、中度和重度贫血孕妇中，以及妊娠早、中、晚期孕妇之间，在登记前是否有其他贫血药物，疗效无显著差异(P > 0.05)；0.05).没有发现需要停药的严重副作用。不良反应的总发生率为4.72%，包括恶心呕吐(1.80%)、便秘(1.14%)、腹痛(0.91%)、腹泻(0.84%)和皮疹(0.03%)。结论单独使用健脾生血片/颗粒治疗妊娠期贫血效果明显，安全性和依从性好，不良妊娠结局发生率低，值得临床推广应用。

关键词:健脾生血片/颗粒；妊娠期缺铁性贫血；案例登记研究；临床疗效；敌对的结果

妊娠期缺铁性贫血(IDA)是一种常见的产科疾病。据最新流行病学调查，我国孕妇IDA患病率高达13.87%，严重影响母婴健康和产后婴儿的生长发育[1]。目前关于防治贫血药物对妊娠结局影响的研究较少，研究方法多局限于小样本量的随机对照试验[2-6]。健脾生血片(颗粒)[Z19991066(Z10940043)]是一种含铁剂的治疗缺铁性贫血的中药。以往的随机对照研究表明，其短期疗效显著[7-10]。本文依托中华医学会-我的病历与我共享数据平台，采用现实世界研究中的前瞻性分层随机抽样方法，进行了1万个大样本的多中心病例登记研究，评价了健脾生血片(颗粒)对妊娠期伊达孕妇妊娠结局的影响，以及现实世界中药物的组合、疗效特点和安全性特点。据报道如下。

1数据和方法

1.1研究设计时间为2017年3月至2018年11月。采用前瞻性病例登记方法，从200家医院随机抽取10 000例妊娠期缺铁性贫血患者进行研究。具体方法如下:(1)据国家统计局统计，我国每年约有1500万孕妇，孕期IDA患病率为13.87% [1]，按1: 200的比例进行随机抽样(远高于随机抽样所需计算的最小样本量)。中国分为七个地区，每个地区的病例数和医院数根据每个地区的人口确定(四舍五入到50的倍数)；根据中国医院大全各地区二级及以上医院的类型和数量，以及各级产科和各类医院的年分娩数，根据计算机生成的随机数进行第一轮随机抽样。(2)统计不同地区因各种原因不能参加第一轮研究的医院类型、级别、数量，在同一地区、类型、级别的剩余医院进行第二轮分层随机抽样，补充原医院，直至确定所有参加医院。(3)各医院随机抽取1名医生进行产前检查，连续登记50名产前检查确诊为IDA的孕妇，给予健脾生血片(颗粒)。(4)在本研究中，患者的姓名、地址和联系方式等隐私信息通过信件替代和不收集来保护。(5)收集并统计分析登记变量信息，其中母婴妊娠结局和治疗后4周贫血有效率为重点登记信息，评价健脾生血片(颗粒)治疗妊娠期缺铁性贫血的临床价值。

1.2登记机构以华中科技大学附属同济医院为主导医院进行监测。参与研究的其他医院包括湖北省妇幼保健院、武汉市妇幼保健院、山东省妇幼保健院、济南市妇幼保健院、浙江大学医学院第二附属医院、安徽省妇幼保健院、深圳市妇幼保健院、东莞市人民医院、湖南省人民医院、中南大学湘雅二院、长沙市妇幼保健院、Xi医学院第一附属医院、甘肃省妇幼保健院、西南医科大学附属医院、江西省妇幼保健院、广州市妇幼保健院

1.3共有10 000名在妊娠期间被诊断为缺铁性贫血并服用健脾生血片(颗粒)的孕妇纳入监测范围。妊娠期缺铁性贫血的诊断标准为血红蛋白(Hb)浓度< 110 g/L，血清铁蛋白(SF)浓度< 20 μ g/L，转铁蛋白饱和度< 15% [11]。根据血红蛋白浓度，贫血严重程度可分为轻度贫血(> 99 ~ < 110克/升)、中度贫血(70 ~ 99克/升)和重度贫血(< 70克/升)。

1.4基本情况、孕产史、血常规、铁代谢指标、贫血相关临床症状评分、贫血以外的妊娠并发症、贫血治疗史、药物组合、血红蛋白改善、血清铁蛋白改善、药物相关不良反应、母婴妊娠结局。登记数据必须至少包括基线和4周的治疗，否则将被排除在外。

1.5母婴妊娠结局所需的妊娠结局登记项目包括胎膜早破、产褥感染、产后出血、新生儿窒息(1 min Apgar评分)、早产、低出生体重、死亡。评价标准参考《妇产科》(第9版)[12]。

1.6判断贫血疗效的标准参考世界卫生组织推荐标准[13]。(1)愈合:患者Hb浓度恢复正常，贫血症状消失。(2)有效:患者Hb浓度升高10 g/L以上，但未恢复正常，贫血症状有所改善，但未消失。(3)无效性:患者的血红蛋白浓度没有增加或增加到10 g/L以下，贫血症状几乎没有改善。总有效率=(治愈例数+有效例数)/总例数×100%。

1.7症状评分标准症状评估包括对面色苍白、食欲不振、疲劳、失眠多梦/易怒等进行评分。每个症状按其严重程度评分(评分均为0 ~ 6分，其中0为无症状，6为最严重症状)，各症状评分之和即为总分。治疗后评分降低率:(治疗后评分-治疗前评分)/治疗前评分×100%。

1.8数据监测方式:通过中华医学会官网-我的病历我分享-妊娠贫血研究平台进行及时的数据上报(延时上报无效，系统自动对比数据，识别不合理、不一致的数据进行人工审核)。

1.9统计处理使用SAS 9.3软件对数据进行统计描述和分析。测量指标数据表示为“平均标准差”，每组治疗前后采用配对t检验，计数指标数据表示为“病例(%)”，组间有效率比较为χ2检验。P < 0.05具有统计学意义。

2个结果

2.1登记完成第一轮抽样后，共认定178家医院，第二轮抽样后，共认定200家医院，共上报病案资料1万例。其中11家医院因上报数据不全被整体剔除，发现不符合连续上报原则，另有236例因上报数据不全被剔除。最后将189家医院9214例妊娠期IDA纳入评价(孕早期1240例，孕中期2495例，孕晚期5479例)；共有8136例(孕早期745例，孕中期2183例，孕晚期5208例)可在所有随访后进行评估。

2.2登记病例的特征(1)年龄(29.86±4.39)岁。(2)汉族8563例(92.93%)。(3)妊娠晚期妇女占59.46%，双胎多胎孕妇占7.26%。(4)轻度贫血占83.21%，中度贫血占15.66%，重度贫血占1.13%。(5) 28.63%的头胎孕妇和5.40%的孕妇通过辅助生殖受孕。(6)注册前因贫血使用其他贫血药物，但11.43%无效或不能耐受药物不良反应。(7)并发症及并发症:妊娠高血压11.99%，妊娠糖尿病3.82%，妊娠甲亢0.11%，妊娠甲减1.51%。没有患者被诊断为地中海贫血，再生障碍性贫血或巨幼细胞性贫血。(8)健脾生血片(颗粒)用量:铁120mg/d 3912例(42.46%)，铁180mg/d 5302例(57.54%)(中重度贫血患者均给予铁180mg/d)。(9)常见的合并用药包括:叶酸或复合维生素制剂9208例(99.93%)，维生素D或钙制剂2621例(28.45%)，安胎中成药819例(8.89%)，β-内酰胺类抗生素如头孢呋辛、阿莫西林416例(4.51%)，生血宁144例。丁香酚136例(1.48%)，黄体酮片等孕激素125例(1.36%)

2.3可评估妊娠结局8136例，不良妊娠结局总发生率为3.50%(285/8136)。三组IDA孕妇产褥感染、产后出血、早产、新生儿窒息和低出生体重的发生率差异无统计学意义(均p > 0.05)。在研究期间，没有患者或新生儿死亡。见表1。此外，三级医院不良妊娠结局的发生率为7.61%(52/683)，明显高于其他医院(3.13%，233/7453) (χ 2 = 37.269，P < 0.001)。

2.4贫血疗效用健脾生血片(颗粒)治疗4周后，总有效率为97.38%(8973/9214)，其中早孕组、中孕组和晚孕组的有效率分别为97.26%、97.52%和97.35%，三组间无显著性差异(χ 2 = 0见表2。根据入组前是否使用其他贫血防治药物，结果显示6947例新治疗患者有效率为97.11%，与2267例复治患者有效率相比无显著性差异(χ2 =1.854，P=0.396)。见表3。与其他仅使用健脾生血片(颗粒)的患者相比，使用生血宁和生血宝的患者有效率无显著性差异(χ2 =0.281，P=0.991)。见表4。

2.5症状改善经健脾生血片(颗粒)治疗4周后，4项症状评分及总分均明显低于治疗前，症状总分降低率为84.2%，治疗前后差异有统计学意义(p

2.6不良反应研究期间未发现严重不良反应，不良事件总发生率为4.72%(435/9214)。观察到的不良反应包括恶心、呕吐、便秘、腹痛、腹泻和皮疹，其中不同妊娠组恶心呕吐的发生率有统计学意义(χ2=91.445，P < 0.001)，可能与患者自身的早孕反应有关，而其他不良反应的发生率无统计学意义(均P > 0.05)。见表6。不良反应发生率显著增加(χ2 =10.520，P=0.001)，主要表现为恶心呕吐(6/145 vs 157/8931，χ2 =4.583，P=0.032)和腹泻(4/141 vs . 72/), 3例皮疹患者均采用生血宁治疗(χ2 =181.451，P < 0.001)。因此判断生血宁合用增加消化道不良反应发生率，皮疹可能与服用生血宁有关。

3讨论

妊娠期缺铁性贫血是妊娠期常见的并发症。2016年在中国多个城市的三甲医院进行的最新流行病学调查显示，即使在城市的三甲医院，我国妊娠期缺铁性贫血的发病率仍高达13.87%[1]。贫血孕妇由于Hb浓度降低，血液携氧能力受到影响，导致母胎缺血缺氧损伤。以前的研究已经证实，延长期的缺铁性贫血会显著增加不良妊娠结局的风险，如早产、低出生体重、新生儿窒息、产后出血和产褥感染[3，14-16]。因此，积极预防和治疗妊娠期缺铁性贫血是改善妇幼健康的重要措施。

健脾生血片(Z19991066)和健脾生血颗粒(Z10940043)是治疗缺铁性贫血的含铁中药，每天可为患者提供180 mg二价离子状态的铁，并辅以维生素C促进铁的吸收。结合益气补血、健脾和胃的中药(四君子汤、玉屏风散、龙骨汤)(现代药理研究表明，可调节铁素[17]、二价金属转运体[17]、EPO[18]的表达，从而促进铁的吸收利用)，已由中华医学会血液学分会颁布，“缺铁、缺铁”健脾生血片(颗粒)广泛用于治疗与儿童、妊娠、慢性肾脏病、恶性肿瘤等有关的贫血。以往的随机对照研究表明，其疗效明显优于其他铁制剂，如多糖铁复合胶囊、蛋白质琥珀酸铁口服液、琥珀酸亚铁、硫酸亚铁等。胚胎和生殖毒性基础研究表明，健脾生血片(颗粒)具有良好的妊娠安全性[20-21]。共有来自34家医院的1011名患者参与了第四期临床试验，结果显示健脾生血片(颗粒)的疗效、患者依从性和妊娠安全性均良好[22]。

案例登记研究具有可靠收集大量一致数据样本的特点。狭义的案例配准研究通常是指具有高质量数据源的现实世界研究，是一种观察性研究。近年来在国内外受到广泛重视，研究成果被用于制定临床治疗指南、共识或卫生政策[23]。比如美国卒中协会和美国心脏协会发起的ACTION注册研究，为急性心肌梗死的PCI手术提供了大量的循证决策依据，用于制定相关的诊疗指南，对药物和医疗器械进行监督和决策[24-25]。

在本研究中，用健脾生血片(颗粒)治疗后，不良妊娠结局的发生率为3.50%。目前还没有可靠的能够代表国情的大规模抽样调查数据或普查数据进行对比分析。相对可靠的数据来自两项研究，即2013-2015年北京、广州和成都的发病率(未报告干预措施)和2006-2007年成都的发病率(多糖铁复合胶囊干预)。本研究中不良妊娠结局的发生率明显低于上述两项研究(χ2 =2396.995，P < 0.001)。见表7。

类似于第四期临床结果[22]: (1)健脾生血片(颗粒)对轻、中、重度贫血孕妇疗效无显著差异。(2)早期、中期和晚期孕妇疗效无显著差异。(3)首次治疗与注册前使用其他贫血药物的疗效无显著差异。(4)生血宁与生血宝联合用药疗效差异不显著，但生血宁联合用药增加了不良事件发生率。这些特点提示:(1)对已伴有消化道症状且极有可能难以耐受亚铁的孕妇，应给予脾和血。(2)对于中重度贫血的孕妇，以及妊娠晚期的孕妇，很有可能使用三价铁难以及时缓解贫血，所以要给予脾血。(3)联合应用生血宁或生血宝既不增加疗效，也不减少不良反应。

综上所述，单用健脾生血片(颗粒)治疗妊娠期缺铁性贫血有效、安全、依从性好，不良妊娠结局发生率低，值得临床推广应用。

引用

何郭林，孙鑫，谭晶，等.我国部分城市妊娠期缺铁性贫血和缺铁性贫血患病率调查[J].北京:中国医学科学院，2002 .中华妇产科杂志，2018，53 (11): 761-767。

、胡、。成都市健康孕妇妊娠期贫血的调查及干预[J]。中国妇幼临床医学杂志(电子版)，2010，6 (2): 23-25。

毛亚红，郭惠平，于。引用该论文王志平，王志平，王志平，王志平.临床与实验医学杂志，2019，18 (19): 2118-2120。

[2]何芳，，徐，等.健脾生血片对缺铁性贫血孕妇妊娠结局的影响[J].四川医学杂志，2019，40 (5): 508-512。

周、、吴黎明、。引用该论文王志平，王志平，王志平，王志平，王志平.国际生殖健康/计划生育杂志，2019，38 (2): 116-119。

，高，，。引用该论文王志平，王志平，王志平，王志平，王志平.《世界中医》，2017，12 (2): 103-106。

孙俪。[2]健脾生血颗粒治疗肾性贫血合并慢性肾功能衰竭的临床研究[D]。武汉:湖北中医学院，2006。

梁毅，陆信花，刘心悦，等。健脾生血颗粒治疗成人缺铁性贫血169例[J]。中国新药杂志，1999，8 (11): 762-764。

[11]中华医学会围产期医学分会。引用该论文王志平，王志平，王志平，王志平.中国围产医学杂志，2014，17 (7): 451-454。

[12]谢星，孔北华，段涛。妇产科[M]。9版。北京:人民卫生出版社，2018: 154，219，204，175-176，95，135。

[13]世界卫生组织。用于诊断贫血和评估严重程度的血红蛋白浓度。日内瓦:世界卫生组织，2011[2014-04-12]。

[14]海德尔·巴，奥洛芬·伊，王明，等.贫血，产前铁的使用和不良妊娠结局的风险:系统综述和荟萃分析[J].BMJ，2013，346:f3443。

[15]麦克卢尔，戈登堡，登特，等.妊娠预防疟疾对低出生体重儿和母亲贫血影响的系统评价[J].国际妇产科杂志，2013，121(2):103-109。

[16]李琳，王晨，苏日娜，等.中国不同城市妊娠晚期贫血患病率、相关因素及妊娠结局分析[J].北京:中国医学科学院，2002 .中国计划生育与妇产科学，2018，10 (8): 39-42，51。

[17]，张学琼，翟力，等.健脾生血作用机制的研究[J].中国药师，2016，19 (2): 209-212。

赵刚，夏颖，黄芷君，等。健脾生血颗粒对大鼠胚胎-胎儿发育毒性的研究[J]。《世界中医》，2015，10 (10): 126-129。

文曲，夏颖，金志春，等。健脾生血颗粒对大鼠生育力和早期胚胎发育毒性的影响[J]。中国中西医结合杂志，2017，37 (3): 374-377。

韦敏，易念华，吴如芳，等。健脾生血颗粒治疗缺铁性贫血的前瞻性多中心病例系列研究[J]。《世界中医》，2017 (11): 103-107。

[23]格里奇·雷，德雷耶·纳，利维·马布，编辑。评估患者结果的注册表:用户指南。第三版。洛克维尔(医学博士):医疗研究和质量机构(美国)；2014:1-356.

[25]美国食品和药物管理局。使用真实世界的证据来支持医疗设备的法规决策。[S]。2017:17-18.