国际顶级期刊《科学》最近发表了中国科学院上海药物研究所徐华强团队和王明伟团队、浙江大学基础医学院张炎团队和匹兹堡大学医学院研究团队的合作研究成果，利用冷冻电镜技术准确分析了1型人甲状旁腺激素受体与Gs蛋白复合体的三维结构，揭示了其在长期激活下的分子动力学机制，为治疗骨质疏松症、甲状旁腺功能低下症和恶病质的新药研发奠定了坚实的基础。
甲状旁腺激素是一种典型的内分泌激素，是调节血钙水平的关键因素，对维持离子稳态和骨骼健康非常重要。PTH特异性结合B类G蛋白偶联受体家族成员PTH1R，在骨细胞和肾细胞中高表达，可激活下游信号通路，调节体内钙磷代谢。因此，PTH1R被认为是骨质疏松症的治疗靶点，相关药物已在临床上使用。
为了准确分析PTH1R，上述团队的研究人员在徐华强和王明伟的分工协调下密切合作，努力工作，先后突破了受体表达量低、蛋白稳定性差、复合物形成困难等技术瓶颈，获得了长效配体LA-PTH与PTH1R和Gs蛋白结合的复合物，并对其三维结构进行了分析。
这是首次报道全长激活状态下PTH1R的三维结构，也是首次报道长期激活状态下GPCR的三维结构，同时阐明了持续激活时细胞内环磷酸腺苷信号的传导机制。由于复杂结构的高分辨率，研究人员意外地发现，许多有序排列的脂质和胆固醇分子围绕在受体的跨膜区周围，可能具有稳定受体构象的作用。
先前的研究推测内源性配体通过“两步模式”结合并激活B类GPCR。然而，很少有人知道配体是如何与受体解离的。甲状旁腺激素不仅能迅速激活其受体，还能迅速解离。研究人员使用长效激动剂来延长其在受体上的停留时间，然后通过精细的三维分类技术来捕捉配体从受体上解离的过程。研究结果增强了我们对B类GPCR分子识别机制的理解。
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