tm2012 2012—2017年FDA批准的抗生素药物

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2012-2017年FDA批准的抗生素

2012-2017年间美国食品和药物管理局批准的抗生素

著作者

李毁孙占魁

上海交通大学药学院

抽象的

抗生素是抑制或杀死病原菌的药物。青霉素作为第一种抗生素已成功应用于临床，促进了包括β-内酰胺类、四环素类和大环脂类在内的多种抗生素的发展。抗生素的使用有效地控制了细菌传染病。然而，随着抗生素的广泛使用甚至滥用，细菌很快对抗生素产生了耐药性。

为了应对这一挑战，人们通过进一步的结构修饰提高了原有抗生素的有效性，并开发了新的方法来应对细菌耐药性的威胁。本文综述了2012-2017年美国食品和药物管理局(FDA)批准的14种抗生素及复方制剂。

主体

1928年，弗莱明发现了青霉素，然后青霉素作为第一种抗生素成功地应用于临床。从此，人类进入了抗生素治疗细菌感染的时代；1944年，瓦克斯曼发现了链霉素，开创了结核病治疗的新时代。在随后的几十年里，各种结构的抗生素相继出现，包括β-内酰胺类、四环素类和大环脂类。

随着抗生素的临床应用，大量由细菌感染引起的疾病得到了治疗，手术中感染引起的死亡大大减少。然而，随着抗生素的过度使用，细菌的耐药性问题越来越突出，多重耐药性的“超级细菌”严重威胁着人类的生命健康。因此，如何应对迅速蔓延的细菌耐药性是近年来抗生素研究的重点。

目前，人们一方面通过进一步的结构修饰来提高旧抗生素的抗菌活性，或者使用复方制剂来增强其抗菌效果，另一方面又进一步开发了新的治疗方法如抗菌抗体药物。

本文将介绍2012-2017年FDA批准的14种抗生素及复方制剂，包括2种氟喹诺酮类、3种β-内酰胺类复方制剂、2种糖肽类抗生素、1种噁唑酮、2种抗体类药物、3种唑类抗真菌药物和1种噁唑酮类抗真菌药物。

一个

氟喹诺酮类抗生素

氟喹诺酮类抗生素始于1980年Kyorin公司发现诺氟沙星。这些药物的作用机制是抑制细菌DNA的回旋酶和拓扑异构酶ⅳ。氟喹诺酮类抗菌谱广，抗菌效果强，临床应用广泛，尤其是对革兰氏阴性菌的抗菌活性强。喹诺酮上6位氟原子的引入，增加了药物的脂溶性，增强了药物对组织和细胞的渗透，导致吸收好，药物在组织中浓度高，半衰期长。同时，6位氟取代增加了药物穿过细菌细胞壁的能力，扩大了抗菌谱，增强了杀菌效果。因此，此后这些药物都保持了6位氟原子取代的结构。在过去的五年里，美国FDA批准了两种氟喹诺酮类药物，地拉沙星和非那沙星。

1.1地拉沙星(地拉沙星)

地拉沙星由和歌山制药公司开发，然后授权美林塔制药公司开发新一代广谱氟喹诺酮类抗生素。2017年，FDA批准上市地拉沙星(商品名BaxdelaTM，图1)，用于治疗敏感菌引起的急性细菌性皮肤感染和皮肤结构感染(ABS SSI)。

与正负电荷中心分离的左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星喹诺酮(两性离子)不同，Delachat星C7位的胺基碱性不够强，所以Delachat的整个分子酸性较弱(pKa5.4)。

在溶酶体(pH5~5.5)中，地拉沙星主要以中性分子的形式存在，有助于其通过细胞膜渗入细菌。这可以解释为什么在酸性环境下，地拉沙星的最小抑制浓度比其他喹诺酮类药物低2~32倍。对于金黄色葡萄球菌，地拉沙星在pH5.5时的最小抑制浓度比pH7.4时低5~7倍，达到0.00003μg/mL。

与其他氟喹诺酮类药物相比，地拉沙星对革兰氏阳性菌具有更优异的活性。目前，莫西沙星是市场上抗革兰氏阳性菌的最佳氟喹诺酮类抗生素，地拉沙星对大多数革兰氏阳性菌的最小抑制浓度(MIC)为莫西沙星的1/2~1/4。甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(mssa)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的MIC90分别为0.008和0.5μg/mL。

ⅲ期临床试验表明，地拉沙星的疗效与万古霉素和氨曲南相当。此外，地拉沙星对革兰氏阴性菌和厌氧菌也有抑制活性，包括大肠杆菌和艰难芽孢杆菌。

研究表明，地拉沙星可作为许多严重感染的替代治疗方法，包括复杂的皮肤感染、医院获得性肺炎、心内膜炎和其他严重传染病。地拉沙星的药用形式为地拉沙星葡甲胺盐，可静脉给药或口服给药；不良反应包括恶心、腹泻、头痛、转氨酶升高和呕吐。

1.2非那沙星(非那沙星)

2014年，美国FDA批准了爱尔康研究有限公司的新药非那沙星(XtoroTM，非那沙星耳悬液，图2)，用于治疗铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌引起的急性外耳道炎。

非那西丁的口服制剂和静脉注射正在进行一期和二期临床试验，这些试验被评估用于治疗无并发症的尿路感染、复杂的尿路感染、肾盂肾炎和幽门螺杆菌感染。

噁唑嗪属于6-氟-8-氰基喹诺酮类抗生素，其等电点为6.7，低于环丙沙星的等电点7.4，赋予了噁唑嗪独特的性质。在中性pH下，非那西丁的抗菌活性与喹诺酮相当。与环丙沙星和左氧氟沙星相比，非那西丁对大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的最低抑菌浓度值低8-16倍，对包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌在内的金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度值低4-8倍，对铜绿假单胞菌的最低抑菌浓度值低2-4倍。XtoroTM是0.3%的耳用混悬液，最常见的不良反应是耳朵发痒、恶心。

2

β-内酰胺化合物制剂

β-内酰胺类抗生素是指分子结构中含有季β-内酰胺环的抗生素。根据其化学结构，可分为青霉素类、头孢菌素类和非经典β-内酰胺类抗生素。

其作用机制是抑制pbps，从而抑制细菌细胞壁的合成，导致细胞壁缺陷和细菌的扩张和裂解。这种抗生素是应用最广泛的一种，具有杀菌活性强、毒性低、适应症广、临床疗效好的优点。然而，细菌对这些药物产生了非常严重的耐药性。

细菌的主要耐药机制是通过酶破坏β-内酰胺环，导致抗生素失活。解决这类耐药问题的途径之一是开发β-内酰胺酶抑制剂，使β-内酰胺酶失活，保护β-内酰胺环，使抗生素发挥其原有的抗菌作用。近5年来，FDA批准了以下3种β-内酰胺类复方制剂。

2.1 VabomereTM复合制剂

2017年，美国FDA批准上市医药公司“医药公司”(The Medicines Company)的VabomereTM注射剂(美罗培南/Vabomeractam，图3)。瓦博美仑是继亚胺培南(Cestatin)在美国上市后，另一种经胃肠外给药的半合成碳青霉烯类抗生素。可用于治疗成人并发尿路感染(皮肤)，包括敏感肠杆菌(大肠杆菌、克雷伯氏菌和阴沟肠杆菌)引起的肾盂肾炎。

VabomereTM是一种复方制剂，由批准的药物美罗培南和新型β-内酰胺酶抑制剂VabomereTM组成。

Vaborbactam是一种具有硼酸结构的新型β-内酰胺酶抑制剂，可与β-内酰胺酶活性区丝氨酸上的羟基可逆结合。Vaborbactam对KPC、CTX-M、SHV、CMY等β-内酰胺酶有广谱抑制活性，但对哺乳动物丝氨酸蛋白酶的活性很小，显示出较高的安全性。

万宝龙复方制剂对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有很强的杀灭作用，尤其是对革兰氏阴性菌。比如对90%左右的肠杆菌最低抑菌浓度为0.08~0.15μg/mL，对90%以上的铜绿假单胞菌菌株最低抑菌浓度为

2.2 AvycazTM复方制剂

2015年，FDA批准上市阿克他维斯的新药AvycazTM(头孢他啶/阿维菌素，图4)。

该药物是由广谱头孢菌素类抗生素头孢他啶和新型β-内酰胺酶抑制剂阿维菌素组成的复方制剂，用于治疗复杂的腹腔内感染(ciai)(联合甲硝唑)和复杂的尿路感染(cUTI)。

阿维菌素是一种具有非β-内酰胺结构的β-内酰胺酶抑制剂，通过与β-内酰胺酶共价结合形成稳定的酰胺键来抑制β-内酰胺酶。其结构可通过逆反应恢复，具有长效和广谱的酶失活作用。与其他β-内酰胺酶抑制剂相比，在抑制A型、C型和部分D型β-内酰胺酶方面具有优势。

阿维菌素还能恢复头孢他啶对肠杆菌科、大肠杆菌和肺炎克雷伯菌产生一种或多种碳青霉烯酶、超广谱β-内酰胺酶和头孢菌素酶的抗菌活性，并能大大降低头孢他啶对这类耐药菌株的最低抑制浓度。比如产超广谱β-内酰胺酶菌株，AvycazTM的MIC比头孢他啶低16~512倍；头孢菌素酶产生菌的MIC可降低128~256倍。

临床试验证明，AvycazTM治疗复杂性尿路感染和复杂性腹腔感染疗效与美罗培南或亚胺培南相当，耐受性强，与药物相关的严重不良反应少。最常见的不良反应是恶心、呕吐、腹痛、发烧和肝酶升高。

2.3 ZerbaxaTM复方制剂

2014年，FDA批准上市Cubist公司开发的ZerbaxaTM复方制剂(头孢洛扎/三唑仑、头孢唑嗪/他唑巴坦，图5)。

临床上用于治疗复杂的腹部感染(IAI病)、复杂的尿路感染(UTI病)和急性肾盂肾炎。ZerbaxaTM是由头孢类抗菌药物硫酸头孢洛扎和β-内酰胺酶抑制剂三唑仑钠按2:1的质量比组成的复方制剂。

三唑仑是一种具有β-内酰胺结构的β-内酰胺酶抑制剂，通过竞争性结合β-内酰胺酶的作用位点发挥不可逆的抑制作用，尤其对SHV-1和TEM型β-内酰胺酶有较强的抑制作用。他唑巴坦与青霉素和头孢菌素类抗生素联合使用可发挥明显的协同作用。

ZerbaxaTM对不同革兰氏阴性菌、阳性菌和厌氧菌均有抗菌活性。与硫酸头孢loza相比，Zerbaxatm对铜绿假单胞菌和耐药菌株的抗菌活性更强，对大肠杆菌包括产超广谱β-内酰胺酶菌株的抗菌活性更稳定。

在临床试验中，ZerbaxaTM治疗复杂性尿路感染或肾盂肾炎的疗效优于左氧氟沙星，其微生物清除率分别为76.9%和68.4%。常见的不良反应包括恶心、腹泻、头痛和发烧。

三

糖肽抗生素

糖肽抗生素是由链霉菌或放线菌产生的。目前临床使用的药物主要有万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁。万古霉素对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、绿色链球菌、大部分肠球菌等革兰氏阳性菌有较强的杀菌作用。其作用机制是与细菌N-乙酰胞壁酸五肽的氨基酰-D-丙氨酰-D-丙氨酸的尾部结合，阻碍细菌细胞壁的合成，从而起到杀菌作用。

虽然万古霉素被认为是对付多药耐药革兰氏阳性菌的最后一道屏障，但由耐万古霉素肠球菌引起的并发尿路感染并引起菌血症甚至死亡的现象在世界各地均有出现。

近5年来，FDA批准了两种万古霉素类似物，达巴万星和奥利万星。大巴万星和橄榄星是继万古霉素之后被称为第二代的新型糖肽类抗生素，其抗革兰氏阳性菌谱和抗菌活性均比万古霉素更广。

它们分别通过微生物对前体化合物A40926和氯红霉素进行化学修饰获得，并于2014年在美国上市。

3.1万古霉素类似物达巴万星

2014年，美国食品和药物管理局批准上市达巴万星(商品名:DalvanceTM，图6)，这是杜拉塔制药公司开发的一种新抗生素，用于治疗由革兰氏阳性菌(包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)引起的急性细菌性皮肤和皮肤软组织感染。

大巴万星是FDA批准的第一种用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤软组织感染(ABSSSI)的静脉注射抗生素。

大巴万星是一种新型半合成糖肽抗生素，是替考拉宁类似物A40926的衍生物。大巴万星通过氢键与细菌细胞壁肽聚糖上的D-丙氨酰-D-丙氨酸结合，从而阻碍细菌细胞壁的合成。通过在糖上引入一个亲脂侧链，大巴喷星可以稳定的二聚化并锚定在细菌细胞膜的亲脂部分，从而增强效果。

对大多数革兰氏阳性菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、VanB和万古霉素耐药型肠球菌(VRE)等有较好的疗效。，且整体效果优于万古霉素。体外实验表明，大巴喷星对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和链球菌有较好的抑制活性，其MIC50分别为0.06、0.06和0.015μg/mL。

ⅱ期临床试验结果表明，达巴喷星对葡萄球菌引起的导管相关血流感染(CRBSI)的疗效优于万古霉素。ⅲ期临床试验表明，达巴万星和利奈唑胺治疗ABSSSI的疗效和耐受性相当。每周间隔使用一次，是理想的二代糖肽类抗生素。最常见的不良反应是胃肠道不适。

3.2万古霉素类似物奥利万星

2014年，美国食品和药物管理局批准上市由医药公司开发的抗生素奥利万星(商品名OrbactivTM，图7)注射液，用于治疗敏感革兰氏阳性菌(包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)引起的成人急性细菌性皮肤和皮肤软组织感染。

Orvicin是美国FDA批准的第一种治疗急性细菌性皮肤和皮肤软组织感染(ABSSSI)的抗生素。

奥利瓦新是天然糖肽氯雷霉素的半合成衍生物，在糖基末端引入4-氯联苯甲基，其作用机制是通过氢键与细菌细胞壁肽聚糖结合，从而阻碍细胞壁的合成。

研究表明，oriwanxing还可以形成二聚体，从而提高oriwanxing与靶标的结合能力。

此外，4-氯联苯甲基可引起革兰氏阳性菌的细菌细胞膜去极化，导致细胞膜通透性增强，细菌死亡。这种作用进一步扩大了药物的抗菌谱，使其对VSE、VRE甚至VanA肠球菌都有很强的抑制作用。

四

噁唑烷酮抗生素tedizolid。

恶唑烷酮类抗生素是20世纪80年代逐渐发展起来的一类合成抗生素，尤其对多药耐药的革兰氏阳性球菌具有很强的抗菌活性。

2014年，美国FDA批准上市由Cubist制药公司开发的抗菌药物tedizolid(商品名SivextroTM，图8)，用于治疗革兰氏阳性菌(包括MRSA)引起的急性细菌性皮肤和皮肤软组织感染(ABSSSI)。

泰迪唑胺磷酸酯是泰迪唑胺的前药，进入人体后易水解为活性药物泰迪唑胺。

泰诺是第二代恶唑烷酮抗生素。与利奈唑胺相比，它引入了一个新的D环2-甲基四唑。研究表明，teizoxamine的作用机制是通过与细菌核糖体的50S亚基结合来抑制细菌蛋白质的合成。

新引入的D-环2-甲基四唑可以与23个RNA碱基形成氢键，进一步稳定了药物与靶标的相互作用，使他唑胺具有更好的抗菌活性。因此，他唑胺对耐利奈唑胺的金黄色葡萄球菌有效。

替硝唑对临床分离的革兰氏阳性菌的MIC90≤0.5μg/mL，比利奈唑胺强4~16倍。对葡萄球菌的作用是万古霉素的2~4倍。在人细胞系中的研究结果还表明，泰唑胺的细胞内浓度较高，对细胞内金黄色葡萄球菌、单核细胞增生李斯特菌和嗜肺军团菌的抗菌活性强于利奈唑胺。泰达唑可以静脉注射或口服。最常见的不良反应是恶心、头痛、腹泻和头晕。

五

抗体抗菌药物

抗体抗菌药物是一种新开发的治疗方法。由于单克隆抗体药物的靶向性和高效性及其在肿瘤治疗领域的巨大成功，抗体抗菌药物进入了人们的视野。近5年FDA分别批准了用于治疗吸入性炭疽和预防艰难梭菌感染复发的AnthimTM抗体药物和ZinplavaTM抗体药物。

5.1 AnthimTM抗体药物

2016年，FDA批准了由艾路西制药公司和美国卫生与人类服务部生物医学高级研究与发展研究所共同开发的AnthimTM(obtoximab)注射液与适当的抗菌药物的组合，用于治疗吸入性炭疽。AnthimTM还被批准用于在替代治疗药物不可用或不合适的情况下预防吸入性炭疽。

吸入孢子后，吸入的炭疽杆菌在体内复制，产生毒素，造成大量不可逆的组织损伤，甚至死亡。而AnthimTM是一种免疫球蛋白G1(IgG1)单克隆抗体药物，能与炭疽杆菌产生的毒素结合，抑制毒素与细胞受体的结合，防止炭疽致死因子、水肿因子和炭疽毒素在细胞内的致病作用。

小鼠单克隆抗体14B7对AnthimTM进行了基因修饰，使其结合和中和能力提高了约50倍。通过抗体修饰，降低了免疫原性。

AnthimTM的批准是基于动物试验的功效数据和人类安全性研究数据。动物实验表明，与安慰剂组相比，安体舒注射液治疗的动物存活率较高，安体舒注射液联合其他抗菌药物可提高存活结果。此外，该药物还在健康志愿者中进行了安全性评估。但AnthimTM可引起包括过敏性休克在内的过敏反应，因此在治疗过程中需要对患者进行过敏反应监测和治疗。

5.2 ZinplavaTM抗体药物

2016年，美国FDA批准将默克公司(Merck & Co .)的ZinplavaTM(bezlotoxumab)用作治疗艰难梭菌感染的辅助药物。ZinplavaTM应用于18岁及以上的成年患者，以防止艰难梭菌感染的复发。

ZinplavaTM是一种人单克隆抗体药物，其作用不是直接杀菌，而是中和艰难梭菌毒素B，阻断毒素与细胞结合的能力。艰难梭菌毒素B可以损伤小肠壁，引起炎症，并导致致命的艰难梭菌相关腹泻。

临床资料显示，抗菌药物联合安慰剂治疗的患者约有25%复发；然而，通过用抗生素治疗12周并输注一次ZinplavaTM，艰难梭菌感染复发的风险可以降低到约15%。

六

唑类抗真菌药物

真菌感染是一种常见病，如由癣菌引起的手癣、足癣、体癣、头癣等。抗真菌药物的主要作用机制是干扰真菌细胞膜中麦角甾醇的合成。

灰黄霉素发现于20世纪30年代，抗真菌药物开发已有70多年。临床上使用的抗真菌药物主要分为三唑类、棘白菌素类和多烯类。近5年来，FDA已批准4种抗真菌药物。

6.1埃沙康唑(cresembaTM)

2015年，美国食品和药物管理局批准Astellas公司的Isavulonazole Cresembatm(图9)上市，用于治疗侵袭性曲霉病和患有侵袭性毛霉菌病的成人患者。

曲霉菌病是一种由曲霉菌和毛霉病引起的真菌感染，常发生在免疫系统较弱的人群中，是一种罕见但非常严重的真菌感染疾病。

CresembaTM是一种三唑类抗真菌药，能抑制真菌细胞色素P450介导的14α-甾醇的去甲基化，从而抑制真菌细胞膜中麦角甾醇的生物合成。麦角甾醇的缺乏和有毒中间体羊毛甾醇的积累导致真菌细胞膜结构的损伤。然而，这种去甲基化对哺乳动物细胞没有影响。

体外活性评价表明，以扫环唑具有广谱抗真菌活性，对大多数临床致病菌具有良好的抑制活性，如对黄曲霉的MIC50为0.5~2μg/mL，对念珠菌的MIC50为

ⅲ期临床试验表明，疗效不逊于伏立康唑，但安全性明显优于伏立康唑。由于埃沙康唑水溶性差，设计了前药硫酸依沙康唑。当这种前药进入人体后，会被水解，释放出完整的活性药物。

硫酸依沙武康唑可静脉或口服给药，半衰期长(静脉注射76-104小时，口服56-77小时)，每天只需给药一次。最常见的副作用是恶心、呕吐、腹泻等。，还可能引起肝脏和过敏反应。

6.2 efonazole(efnaconazole)

2014年，美国FDA批准陶氏公司的efinaconazole(商品名JubliaTM，图10)外用溶液上市，用于局部治疗由红色毛癣菌和须癣毛癣菌引起的趾甲真菌病。

本品为第一种外用三唑类抗真菌药物，临床上用10%的外用溶液涂于指甲患处。该药类似于以扫康唑，属于三唑类抗真菌药，可抑制麦角甾醇合成中14α-甲基羊毛甾醇的14α-甲基去除阶段。

体外药敏试验表明，该药物具有广谱抗菌活性，如红色毛癣菌和叉指毛癣菌的最低抑菌浓度≤0.002~0.06μg/mL，白色念珠菌的最低抑菌浓度≤0.005~0.25μg/mL，对109株细菌的抗菌活性与特比萘芬和伊曲康唑相近或较低。

两项多中心、随机、平行、双盲、安慰剂对照的临床研究表明，10%依福康唑溶液的疗效明显优于安慰剂。最常见的不良反应为嵌甲和皮炎、烧灼感和水泡，无系统性不良反应。

6.3鹿力康唑

2013年，美国FDA批准上市美第奇制药有限公司研制的鹿力康唑(商品名LuzuTM，图11)软膏，用于治疗红色毛癣菌、絮状表皮癣菌等真菌感染引起的指间足癣、股癣、体癣。

鹿力康唑是一种新型外用咪唑类抗真菌药。体外研究表明，陆环唑具有广谱抗真菌活性，对毛癣菌的最低抑菌浓度为0.12 ~ 2毫克/毫升，对白色念珠菌的最低抑菌浓度为0.031~0.13微克/毫升，与特比萘芬和酮康唑相当或更强。

临床试验评价了氟康唑治疗足癣和体股癣的疗效。结果表明，治疗足癣的疗效与联苯苄唑相似。临床使用含1%的氟康唑软膏；最常见的不良反应是对应用部位的局部影响，如瘙痒、皮肤发红、刺激和疼痛。

七

一种氧硼杂环抗真菌药物

2014年，FDA批准从Anacor制药公司销售tavaborole(商品名KerydinTM，图12)外用溶液。该药是FDA批准的第一种奥沙伯龙类抗真菌药，用于治疗红色毛癣菌和须癣毛癣菌引起的甲癣。

亮氨酸转移RNA合成酶是真菌蛋白质合成的关键酶。Tabavorole通过抑制真菌亮酰胺转移RNA合成酶的作用来抑制真菌蛋白质的合成，导致真菌生长停止直至死亡。以喹啉硼酸盐化合物为基础，通过一系列构效关系的研究，最终发现5-氟取代产物的活性最高。

体外药敏试验表明，烟粉虱对红色毛癣菌的最低抑菌浓度为1~8微克/毫升，对叉指毛癣菌的最低抑菌浓度为4~8微克/毫升。5%溶液治疗甲真菌病的临床观察。最常见的不良反应是脱落、趾甲向内生长、红斑和皮炎。

八

标签

抗生素耐药性，尤其是革兰氏阴性菌耐药性，已成为世界上最紧迫的公共卫生问题之一。因此，一方面，人们需要控制抗生素的使用，合理使用。另一方面，开发基于新结构和新作用机制的抗生素迫在眉睫。

在FDA近期批准的14种抗生素中，氟喹诺酮类、糖肽类、噁唑酮类抗生素和唑类抗真菌药物是在进一步改造旧结构的基础上提高活性的。复方制剂法也是恢复或提高抗生素活性的好方法，并已成功应用于β-内酰胺类复方制剂。

新开发的抗菌药物通过中和细菌毒素发挥作用，这代表了未来的发展趋势。此外，基于新作用机制的抗生素开发仍是抗生素开发的重点和难点。在这方面，需要在基础研究和应用开发方面做出更多努力。

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