rsa 杨爱军教授：复发性流产（RSA）的诊治

【编者按】:随着现代生活节奏的加快和环境的恶化，近年来RSA的发病率也在上升，广大妇产科医生迫切需要一个具有临床指导意义的指南。2016年1月，中华医学会妇产科分会制定了复发性流产诊治专家共识，旨在为临床诊治RSA提供参考。济宁医学院附属医院杨爱军教授，针对共识中的主要观点，结合自己的临床工作经验，对RSA的定义、流行病学、病因、治疗及几个相关热点问题进行解读，以期为广大妇产科医生在临床工作中遇到的常见问题提供参考。

一、RSA定义和流行病学

定义:复发性流产(RSA)的定义在国际上一直存在争议:美国生殖协会将其定义为≥2次妊娠流产；皇家妇产科协会(RCOG)的标准是24周前同一个伴侣流产≥3次；但在中国，怀孕28周之前流产三次以上的称为复发性流产。

大多数专家认为，当连续两次流产发生时，应予以重视和评估，因为反复流产的风险与连续三次流产的风险相似，但应注意避免过度检查和治疗。流产类型必须经超声或组织学证实，生化妊娠、输卵管妊娠流产不计算在内。但2017年11月ESHRE指出≥2次妊娠丢失应包括血/尿HCG阳性的生化妊娠。

流行病学:临床上自然流产的发生率为15-25%，其中80%以上是妊娠12周前的早期流产。然而，约5%的育龄妇女有两次或两次以上堕胎，约1%的育龄妇女有三次或三次以上堕胎。第二次怀孕流产的风险随着流产次数的增加而增加。因此，应在连续两次流产时进行检查。

二、RSA的病因

RSA的病因主要包括遗传因素、解剖因素、免疫因素、血栓前状态、内分泌因素、感染因素、其他因素以及病因不明的RSA。妊娠不同阶段的RSA病因不同。孕12周前早期流产多由遗传因素、内分泌异常、生殖免疫功能障碍和血栓前状态引起，孕12 ~ 28周晚期流产的原因因胚胎发育不同而不同。RSA往往是由一种或多种原因引起的，根据原因不同，治疗方法的选择也不同。因此，RSA的治疗取决于病因的诊断。

(a)遗传因素

1.夫妇染色体异常和多态性:2% ~ 5%的RSA夫妇存在染色体结构异常，包括染色体易位、倒位、缺失或嵌合，其中最常见的是平衡易位和罗氏易位。虽然RSA患者的染色体多态性频率为正常人群的高倩，但其意义尚不明确，因此一般不属于产前诊断范畴。

2.胚胎染色体异常:胚胎染色体异常是导致RSA最常见的原因。此外，流产越早，胚胎染色体异常的发生率越高。散发性早期自然流产的胚胎约有一半有染色体异常，但随着流产次数的增加，胚胎染色体异常的可能性降低。

★专家推荐:如果条件允许，建议对其流制品进行染色体核型分析；建议对有RSA史夫妇的外周血进行核型分析。

(2)解剖学因素

1.先天性子宫畸形是RSA最常见的解剖异常，其中纵隔子宫和单角子宫最常见。

2.子宫肌瘤:可能与肌瘤引起的宫腔占位、局部供血不足有关，但并非所有肌瘤都会引起RSA。当肌瘤较大或黏膜下肌瘤引起宫腔变形或影响内膜及血供时，常需手术。

3、宫腔粘连:宫腔体积缩小、子宫内膜纤维化、胎盘功能障碍等。，可以提前流产。

4.宫颈机能不全:晚期自然流产的重要原因。

此外，解剖因素引起的RSA多为晚期流产或早产。

★专家建议:所有早期RSA和一次或多次晚期自然流产的患者都要进行盆腔超声检查；疑似子宫解剖异常的患者应行三维超声、宫腔镜或腹腔镜检查。

(3)免疫因素

由免疫因素引起的RAS多发生在中晚期，但很少发生在早期，主要包括自身免疫型和同免疫型。一旦确诊，需要在受孕前联系风湿免疫科进行治疗。

1.自身免疫性

(1)抗磷脂综合征(APS): APS是RSA重要但可治疗的原因之一，明确诊断是治疗这类RAS的关键。典型APS的诊断至少要有一个临床标准，包括:RSA怀孕3次以上不满10周；怀孕10周以上流产1次以上；一次或多次妊娠34周前的胎盘功能障碍疾病；并且至少一个实验室指标包括:la阳性连续2次或以上，间隔12周或以上，或ACA或抗β2GP1抗体滴度>:第99百分位。

APS的诊断可以参考2006年悉尼国际APS会议修订的标准。非典型产科APS的诊断标准为:①抗磷脂抗体阳性，但临床表现不典型(如2例妊娠10周以内不明原因流产；3次或更多次非连续原因不明的流产)；②临床表现典型但抗磷脂抗体间歇性阳性的APS患者；③实验室指标不符合中、高滴度阳性(>:99百分位)的要求，只有低滴度阳性(95 ~ 99百分位)。

(2)结缔组织病:SLE、未分化结缔组织病、抗核抗体阳性等。

(3)抗甲状腺抗体与RSA关系密切。

(4)抗精子抗体、抗卵巢抗体、抗子宫内膜抗体等。不建议常规筛查。

2.同免疫型

(1)固有免疫障碍:包括自然杀伤(NK)细胞数量和活性增加、巨噬细胞功能异常、树突状细胞功能异常、补体系统异常等。

(2)获得性免疫障碍:包括阻断抗体缺失、T、B淋巴细胞异常、辅助性T淋巴细胞细胞因子(Tp/Th2)异常等。

不幸的是，仍然缺乏统一的诊断方法和标准。外周血免疫指标的结果不能完全反映母胎界面的免疫状态。相同免疫因子与RSA的相关性有待进一步研究。

★专家推荐:

(1)对所有早期RSA患者和妊娠10周后因一种或多种未知原因流产的患者进行抗磷脂抗体筛查，包括ACA、LA和抗β2GP1抗体；

(2)确诊为APS的患者还应检查抗核抗体、抗双链DNA抗体、SSA、SSB抗体等。，以消除SLE、RA等自身免疫性疾病；

(3)自身抗体筛查:可查TPOAb、TGAb，不建议常规筛查抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体；

(4)排除上述非免疫因素和自身免疫性疾病后不明原因的RSA，有条件者可检查外周血NK细胞的数量和/或活性。

(4)血栓前状态

1.先天性血栓前状态是由凝血和纤溶相关的基因突变引起的，如因子V和因子II(血栓素)的基因突变、蛋白S和蛋C缺乏等。而在汉族人群中，因子V和因子II(血栓素)基因突变较少。

2.获得性血栓前状态主要包括APS、获得性高同型半胱氨酸血症等引起血液高凝状态的疾病。

★专家推荐:目前常用于检测血栓前状态的指标有凝血相关试验(凝血四项、D-二聚体)、相关自身抗体(ACA、β2GP1、LA)、同型半胱氨酸(Hcy)；还可以检测蛋白C、蛋白S、因子、抗凝血酶ⅲ (AT-ⅲ)等。

(5)内分泌因素

1.未能有效控制孕妇原有的内分泌疾病，如糖尿病、甲状腺疾病等，可能导致RSA的发生。

2.多囊卵巢综合征(PCOS)患者的自然流产率较高，RSA的发病率高于一般人群。研究表明，PCOS患者的高胰岛素血症、胰岛素抵抗和高雄激素血症可能是复发性流产的原因。

3.黄体功能不全也可导致RSA，这需要检测孕酮水平、子宫内膜活检和确定黄体期是否缩短。同时需要注意的是，高泌乳素血症和ART周期也可引起黄体功能不全。

患者原有的内分泌疾病需要相应的治疗，而PCOS和黄体功能不全则需要孕激素治疗来预防RSA。

★专家建议:常见检查项目包括生殖激素水平，包括月经第3天的催乳素(PRL)、FSH、LH、雌、雄激素，排卵后第7 ~ 12天的孕酮水平。此外，还要检测甲状腺功能和空腹部血糖，必要时还要进行糖耐量试验。

(6)感染因素

任何能引起菌血症或病毒血症的严重感染都可以导致偶发性流产，少数病原体引起持续性母体感染，导致RSA。细菌性阴道病常见于产科，是晚期流产和早产的高危因素，但其与早期流产的关系尚不清楚。

★专家建议:对于有晚期RSA病史的孕妇，建议在孕期检测生殖道感染的相关指标；不建议对RSA患者进行常规TORCH筛查。

(7)其他因素

许多不利因素与RSA的发生有关，包括接触有害化学品和辐射；不良心理因素，如精神压力、情绪低落、恐惧和悲伤等。；过度体力劳动，吸烟，酗酒，吸毒，吸毒。妇产科医生在诊疗过程中要注意这些因素。

★专家建议:不能忽视其他不良因素对妊娠的影响。在筛查流产原因时，应注意询问患者是否暴露了上述其他不良因素，并指导患者在下次妊娠时避免使用。

复发性流产患者的推荐诊断程序

三、RSA的治疗

遗传因素导致RSA的治疗

染色体异常或重复胚胎染色体异常者，PGD/PGS；推荐使用。对于不能产生正常配子的染色体异常(如同源染色体罗氏易位、复杂/复合异常等。)，建议捐献精子/卵子辅助妊娠。

★专家建议:由于同源染色体罗氏易位患者理论上不能产生正常配子，建议同源染色体罗氏易位携带者使用避孕措施，避免反复流产或畸形儿分娩，或接受卵子或精子捐献，通过辅助生殖技术解决生育问题。常染色体平衡易位和非同源染色体罗氏易位携带者可能生育染色体核型正常的后代。产前诊断应该在怀孕后进行。如果胎儿发现严重的染色体异常或畸形，应考虑终止妊娠。

(2)解剖因素导致RSA的治疗

对于宫颈机能不全的RSA患者，孕中期前或孕中期宫颈环扎术可有效预防34周前早产。对于先天性子宫发育不良，没有关于通过手术治疗子宫畸形来改善妊娠结局的RCT研究。根据RCOG指南，没有足够的证据支持子宫切除术能有效防止复发性流产患者再次流产。宫腔粘连、子宫粘膜下肌瘤、壁内大肌瘤应选择手术。

★专家推荐:建议子宫矫正术对双角子宫或鞍状子宫的RSA患者可行；宫腔镜纵隔切除术可用于子宫纵隔明显的患者；单侧子宫患者没有有效的手术矫正措施，应加强妊娠监测，发现并发症及时处理。

(3)免疫因素导致RSA的治疗

1.原发性APS的RSA患者应给予抗凝治疗(阿司匹林和低分子肝素)，不建议激素或免疫抑制剂治疗，尽量不使用含雌激素的口服避孕药。

★专家推荐下表:

此外，孕妇产后3个月内血栓形成的风险较高，抗凝治疗应持续至产后6~12周。那些有血栓形成史的患者可以在分娩后改用华法林。

2.低分子肝素治疗非典型产科APS具有良好的妊娠结局。应给予个体化治疗，过程中密切监测胚胎发育，定期复查抗磷脂抗体。胚胎发育良好，抗磷脂抗体连续三次阴性，才能停药。

3.自身免疫性疾病患者需要在风湿病免疫学家的指导下进行疾病控制后受孕，密切监测孕期疾病活动和胎儿发育，合理用药，适时终止妊娠。

4.对于甲状腺自身抗体阳性的RSA患者，可考虑使用低剂量甲状腺素进行治疗。

5.同源免疫功能障碍:目前淋巴细胞免疫疗法(LIT)或静脉注射免疫球蛋白疗法仍有争议。临床实践证明，上述治疗方案可适用于不明原因的RSA患者，尤其是阻断抗体阴性、NK细胞数量和活性增加的患者，排除了各种确定的致病因素，认为存在相同的免疫功能紊乱。

6.羟氯喹、泼尼松、hCG、环孢素A、抗肿瘤坏死因子、G-CSF的使用目前存在争议。

(4)血栓前状态所致RSA的治疗

虽然有研究表明，使用低分子量肝素预防和治疗RSA后，活产率增加，但没有足够的证据表明，在血栓前状态的早期RSA妇女中常规应用低分子量肝素可以改善其妊娠结局。

★专家推荐:

治疗血栓前状态的药物的应用；

1.低分子量肝素单独使用或与阿司匹林合用(50 ~ 75mg/d)；

2.低分子量肝素一般皮下注射5000U，每天1-2次；

3.药物治疗可以从诊断妊娠合并血β-hCG开始。如果胎儿发育监测良好，验血前与状态相关的异常指标可以恢复正常，可以停药。停药后应定期复查血栓前状态的相关指标，同时监测胎儿的生长发育。如有异常，需考虑重新开始用药。如有必要，治疗可持续至整个妊娠，并在终止妊娠前24小时停止使用。对于糖尿病、血栓等疾病患者，可预防性使用低分子量肝素；4.怀孕期间使用低分子量肝素对母亲和胎儿都是安全的，但有时也会引起孕妇的不良反应，如过敏反应、出血、血小板减少和骨质疏松等。因此，在使用低分子量肝素的过程中，应监测药物的不良反应。胎儿使用阿司匹林的安全性仍在研究中。建议孕前使用小剂量阿司匹林，推荐剂量为50~75 mg/d，治疗过程中注意监测血小板计数、凝血功能和纤溶指标

5.获得性高同型半胱氨酸血症患者应补充治疗剂量的叶酸和维生素B12。

(5)内分泌因素导致RSA的治疗

1.甲状腺疾病和糖尿病:最好是内科医生治疗控制后受孕。

2.PCOS:孕前积极控制体重，改善孕前胰岛素抵抗，这对年轻的PCOS患者有显著影响。

3.黄体不足的患者要用黄体酮治疗，但要注意避免药物滥用。请参考中国黄体酮维持早孕和预防流产专家共识。

(6)感染因素导致RSA的治疗

生殖道感染与晚期RSA和早产密切相关。因此，有生殖道感染史的患者应在怀孕前进行细菌性阴道病、支原体和衣原体筛查。

★专家建议:建议对生殖道感染的RSA患者在孕前根据病原体类型进行针对性治疗，控制感染后才能受孕，并尽量避免在妊娠早期使用全身性抗生素。

(七)导致RSA待遇的其他因素

在与患者沟通的过程中，应告诫患者避免接触有害、有毒的环境，如射线、有害物质等；改善不良习惯，如吸烟、酗酒、过量喝咖啡等。；保持正常体重；驱散不良情绪，如避免过度的精神压力、抑郁和悲伤。

(八)不明原因造成RSA的处理

如果不能做正确的治疗，治疗的针对性不强，达不到预期的效果。目前各种治疗措施争议较大，循证医学证据不足。不仅治疗的安全性有待证实，还容易出现过度治疗和药物滥用。这需要医生的临床经验。

(9)妊娠后监测和管理导致RSA治疗

一旦怀孕就要严密监控，妥善处理。建议每周检查一次或两次血β-hCG监测激素水平，不建议使用孕酮。超声检查建议在孕6 ~ 7周进行第一次b超检查，如有异常，每1~2周定期复查，直至胚胎发育稳定，能看到胎心搏动。RSA患者胎儿出生缺陷发生率高，应进行遗传咨询。

四、RSA热点问题

1、孕激素在RSA中的应用

在中国，黄体酮仍然是首选和必须使用的“安胎”药物，但被过度使用。《中国早孕黄体酮维持及流产防治专家共识》推荐黄体酮，包括口服、肌内注射、阴道给药。但黄体酮是否真的能降低流产率，提高RSA患者的活产率，目前仍有争议。

2.免疫疗法在复发性口腔溃疡中的应用

不建议将免疫疗法作为RSA的常规治疗方法，只有在高度怀疑免疫障碍时才能考虑。然而，免疫治疗是否有效也与患者的选择、用药计划、用药时机和实验室治疗有关，需要高质量的RCT来证明。此外，迫切需要规范“同种免疫障碍”的诊断，以指导临床治疗。

3.低分子量肝素(LMWH)在RSA中的应用

LMWH防治自然流产的适应症主要是抗磷脂综合征(APS)、血栓形成倾向(PTS)、自身免疫性疾病(AID)等。对于不明原因反复自然流产(URSA)、反复生化妊娠(RBP)和反复种植失败(RPF)，没有证据表明LMWH能改善妊娠结局，也没有足够的临床证据表明增加LMWH剂量能提高血β-hCG水平。对于患有高血压、糖尿病、慢性肾脏病等的RSA患者。，可能有血管内皮损伤，可适当应用LMWH，但疗效需进一步临床验证，临床上应避免超额认购和过量用药。相关内容参见2018年《中国低分子肝素防治自然流产专家共识》。

总之，RSA患者的个体化诊疗仍然是一个需要不断探索和循证的过程。在参考指南或专家共识的基础上，还需要认真思考如何避免思维僵化、筛查和药物滥用，针对个体具体问题做出准确规范的诊断和治疗。