乌司他丁 脓毒症抗炎治疗能否柳暗花明？乌司他丁另辟蹊径

脓毒症是指对感染的反应失控而导致的危及生命的器官功能障碍。重症监护室(ICU)中严重脓毒症和脓毒性休克的死亡率很高，临床上已经努力开发新的脓毒症治疗干预措施。虽然取得了一些进展，但脓毒症的治疗仍面临巨大挑战。

2019年，《胸科疾病杂志》发表了一篇题为《乌司他丁与脓毒症患者死亡率降低关系的研究》的学术论文，探讨了从人尿中分离纯化的胰蛋白酶抑制剂乌司他丁在ICU脓毒症和/或脓毒性休克患者中的疗效。基于此，本报有幸采访了本研究的通讯作者陈教授，并请陈教授进一步解读研究结果，分享本研究的临床意义。

专家介绍

陈教授

芜湖市第二人民医院主任医师、重症监护室主任

皖南医学院兼职副教授、硕士生导师

中华医学会安徽省危重病医学分会常务委员

芜湖医学会重症医学分会主席

安徽省医师协会多器官功能支持专业委员会常务委员

中华医学会安徽分会肠外肠内营养分会危重营养支持组成员

自2006年以来，参与建立重症监护室，致力于重症医学的临床研究，每年参与数百名危重患者的治疗，具有丰富的临床经验，主持完成芜湖市一项科技成果，发表多篇论文。

采访要点:

论坛报:请介绍一下目前国内在脓毒症患者中乌司他丁的临床应用情况。

陈教授:脓毒症是重症监护病房常见的急危重症，死亡率高达50%。在脓毒症过程中，不受控制的全身级联炎症是死亡的主要原因。因此，如何有效控制炎症成为脓毒症治疗的关键。在国外，过去已经进行了一系列针对特定炎症途径的临床试验，但结果都失败了。目前临床上还没有有效的抗炎治疗方案。

乌司他丁是一种存在于人体血液和尿液中的丝氨酸蛋白酶抑制剂。其抗炎机制包括抑制多种炎性蛋白酶，保护内皮细胞，稳定血管内皮，改善微循环，改善凝血功能障碍。事实上，乌司他丁已经在临床上使用了许多年，并且先前的一些临床研究针对其在脓毒症中的功效产生了矛盾的结果。绝大多数研究表明乌司他丁对治疗脓毒症有效，但其他研究未能证实这些结果。仔细分析后可以发现，这些研究大多样本量过小，缺乏足够的案例，或者样本变异过大，对重要的混杂因素缺乏适当的控制，导致研究有效性降低。因此，基于我院的病例，探讨乌司他丁在现实世界中治疗脓毒症的疗效和安全性，并探讨抗炎治疗是否能降低脓毒症患者的死亡率。

论坛报:最近，你和你的团队进行了一项研究，调查乌司他丁对严重脓毒症患者死亡率的影响，该研究发表在《胸科疾病杂志》上。能否介绍一下这项研究的背景、设计和结果？

陈教授:本次回顾性研究纳入2014-2017年芜湖市第二人民医院重症监护室收治的脓毒症患者。本研究的纳入标准为:败血症患者在入住ICU后第一天被诊断，且诊断符合败血症-3.0的定义。排除标准是:(一)孕妇；(二)18岁以下的病人；(三)有乌司他丁过敏等禁忌症的患者；(ⅳ)晚期未复苏的患者(NDR)；(五)败血症患者入院后在其他医院治疗3天以上。

目前没有开始使用乌司他丁的临床实践指南，因此药物的剂量主要由我院主治医生决定。虽然乌司他丁没有标准的治疗方案，但根据多年的临床经验，我们中心已将其标准化至20万TID。

研究的主要终点是28天的全因死亡率，次要终点是呼吸机和ICU的住院时间。之后，我们使用多元回归模型来评估结果指标和乌司他丁之间的相关性。

共有297名符合脓毒症-3.0定义的患者被纳入研究。深入筛查排除34例患者，其中拒绝心肺复苏的13例，从其他医院转入我院ICU的15例为脓毒症晚期患者，2例为孕妇，4例为18岁以下患者。最后，纳入263例患者进行分析，其中101例死亡，162例存活。

图1患者登记流程图

结果显示，263名患者被纳入研究，28天全因死亡率为38%。乌司他丁治疗的患者死亡率明显低于对照组，这为乌司他丁直接抗炎提供了证据，但仍有许多其他抗炎途径没有得到明确反映，需要进一步探索。

图3因果中介分析的敏感性分析

论坛报:如何看待乌司他丁在中国的临床应用前景？

陈教授:乌司他丁在国内虽无脓毒症的适应症，但在临床专家的实践中已尝试治疗脓毒症患者，并发现其确切的疗效，如降低死亡率等。此外，已经有许多关于乌司他丁在脓毒症中的应用的研究报告。目前乌司他丁在印度有脓毒症的适应症，目前国内正在进行III期临床研究。现实世界的研究对于这种已经上市多年的药物来说，可能是一种有价值的研究方法，可以对临床医生有更多的帮助，值得进一步探索。

引用

2.J Thorac Dis 201911(5):1911-1918 | http://dx.doi.org/10 . 2103/jtd . 2019 . 05 . 03。