子宫内膜异位囊肿卵巢子宫内膜异位囊肿恶变一例并文献分析

[案例报告]

患者胡某，33岁，因“左下腹疼痛，1月不适”入院。

2011年发现左侧卵巢2×50px囊肿，考虑smart囊肿。未经治疗，长期随访。2016年8月15日在外院监测卵泡时，意外发现左侧附件区有7.1×112.5px囊实性回声，形态不规则，间隔，间隔上有点状血流。2016年9月16日，外院复查彩色多普勒超声显示左副区8.9×8.1×145px囊实性回声。固体部分未见明显血流，但内部有分离，分离处可见血流。检查ca199: > 1000u/ml和ca125: 2223u/ml。

不孕史5年，2011年、2015年11月、2016年2月促排卵3次。

进入我院进行手术后，收集腹腔灌洗液。术中发现左侧卵巢增大约8×175px，呈囊实状，表面光滑；右侧卵巢囊性增大约5×100px，内有巧克力样粘稠液体。膀胱后曲腹膜及左右阔韧带后叶可见片状粟粒结节。大网膜上2×50px硬结节。左侧附件和右侧卵巢囊肿切除术显示左侧卵巢被认为是子宫内膜样囊腺癌。(右侧卵巢)交界性子宫内膜样囊腺瘤伴局灶性上皮内癌。向患者家属说明病情，同意进行综合分期。然后经腹子宫+双附件+网膜+阑尾+盆腔转移切除+盆腔淋巴结清扫+腹主动脉淋巴结采样。R0达到满意运行。

术后病理示卵巢两侧高分化子宫内膜样腺癌，右侧交界性子宫内膜样肿瘤和子宫内膜异位症，阑尾、网膜和盆腔转移癌，盆腔和腹部淋巴结未见癌。免疫组化显示ER (++~++，50%)、PR (++~++，80%)、波形蛋白(+)、P53(+，3%)和Ki67的阳性率约为20-30%。腹腔灌洗液中发现癌细胞。

术后诊断:卵巢子宫内膜样腺癌的IIIC分期。多西他赛和卡铂静脉化疗已完成2个疗程。

[讨论]

子宫内膜异位症(EMT)是一种常见的妇科良性疾病，育龄妇女的发病率约为10%-15%，卵巢是最容易被子宫内膜侵袭的部位。虽然是良性疾病，但与恶性肿瘤有相似的生物学行为，如局部浸润或远处转移，有一定的恶性转化比。据文献统计，我国恶性转化率为1.5%，国外为0.7% ~ 1.0%。最常见的病理类型是子宫内膜样腺癌和透明细胞癌，其次是肉瘤和米勒管瘤。而且Briton等人报道，对20686例子宫内膜异位症患者的流行病学研究发现，子宫内膜异位症患者患卵巢癌的相对风险(HR)为1.92；长期子宫内膜异位症超过10年后，卵巢癌的相对风险增加到4.2。这表明子宫内膜异位症增加了卵巢癌的风险，卵巢癌被称为子宫内膜异位症相关卵巢癌(EAOC)。[1,2]

一个

疾病的原因

子宫内膜异位症的恶变机制尚不清楚。目前认为肿瘤的本质是遗传问题，主要包括异位子宫内膜GALT基因突变引起的乳糖代谢异常、芳香化酶表达异常引起的女性高水平、杂合子丢失(LOH)、PTEN、MMAC1、ARID1A等癌基因和抑癌基因突变等。此外，发现子宫内膜异位囊肿是单克隆起源的。子宫内膜异位症囊肿的遗传变化与微环境有关。EMT引起急慢性炎症反应，导致肿瘤坏死因子-α、前列腺素、白细胞介素、游离铁和活性氧聚集，并诱导DNA突变，在EAOC发挥重要作用。[2，3，4]如今，随着辅助生殖技术的广泛临床应用，我们发现了促排卵药物与卵巢恶性肿瘤之间的一些关系。Leeuwen等人从1983年到1995年随访了9146例体外受精患者(IVF治疗组)和6006例不孕患者(低生育力对照组)。结果显示，体外受精治疗组与低生育力对照组的交界性肿瘤、整体恶性肿瘤和浸润性卵巢癌的心率分别为4.23、2.14和1.51。与普通人群相比，试管婴儿组15年后浸润性卵巢癌的标准化发病率为3.54。[5]说明促排卵药物增加了卵巢恶性肿瘤的风险。一般认为其原因是:一是诱导排卵提供了较高的促性腺激素水平，促进了卵巢上皮组织的分化和增殖；第二，随着诱导排卵次数和次数的增加，卵巢上皮的损伤和修复增加，癌变风险增加。[6]本文患者无家族史，过去已排卵3次，可能引起卵巢子宫内膜异位囊肿恶变。

诊断

目前子宫内膜异位症恶变的病理诊断符合桑普森和斯科特标准:①癌和异位内膜共存于同一病变；②癌灶周围可见清晰的子宫内膜异位组织；③排除转移性恶性肿瘤；(4)有良性子宫内膜异位症向恶性转化的组织学形式。[7]该诊断标准表明EAOC属于ⅰ型上皮性卵巢癌，其具有从良性肿瘤到交界性肿瘤、上皮内癌到癌的逐渐过渡发展。在本文中，患者的组织学形态正好反映了这种变化。(见图1、2、3、4)

图1良性子宫内膜异位症(子宫内膜腺上皮和间质，陈旧性出血)

图2交界性子宫内膜样囊腺瘤(核异型性，不超过3层细胞，无间质浸润)

图3子宫内膜上皮内癌(细胞核异型，4层或更多层细胞，无间质浸润)

图4子宫内膜样腺癌(明显的核异型性和间质浸润)

妇科应警惕恶变:(1)卵巢子宫内膜异位囊肿直径大于200px或有明显增大趋势；(2)绝经后囊肿无明显减少、持续或新生；或疼痛节律改变，痛经加重或持续腹痛；(3)影像学显示囊肿内有实性或乳头状结构，或血流丰富；(4)血清CA125水平过高(> 200 U/ml)。值得注意的是，CA125在IA期和IB期卵巢癌中可能为假阴性。CA125作为卵巢癌的诊断指标，对ic期及以上有参考价值，可作为预后、复发及化疗效果的参考。此外，卵巢肿瘤应常规快速冰冻切片以避免漏诊。[2,8]

三

外科疗法

发现EAOC发病年龄较小，FIGO期较早，预后相对较好[9]。EAOC的治疗原则与上皮性卵巢癌相同。早期(FIGOI~II期)可行:取腹水或腹腔灌洗液进行细胞学检查；全子宫、双侧附件、大网膜、双侧盆腔、主动脉旁淋巴结切除，至少要达到肠系膜下动脉的水平，最好达到肾血管的水平；腹膜随机活检包括细胞学检查或至少双侧盆腔、双侧结肠旁沟和膈下活检。在晚期(FIGOII~IV-iv期)，细胞减灭术可行，尽可能达到R0(无肉眼可见病变)或R1(残留病变< < 25px)。如果患者经评估未能达到满意的手术效果(FIGOⅲ~ⅳ期)，可在新辅助化疗3~4个周期后进行评估。对于有生育要求的年轻患者，保留生育功能的手术方法只适用于:①Ia期或IC1期；② G1分级，细胞分化良好；③对侧卵巢和子宫无异常表现；④无不孕因素；⑤有条件随访。出生完成后，酌情进行综合分期。保留生育功能的手术方法是在综合分期的基础上保留子宫和正常附件(排除更晚期的疾病)[10，11]。本文将患者分期在FIGO IIIC期手术期间，无法保留生育能力，手术效果满意，达到R0。

卵巢子宫内膜异位囊肿、交界性肿瘤(BOT)或上皮内癌(EIC)恶变的过渡状态，应采用综合分期手术治疗，包括取腹水或腹腔灌洗液进行细胞学检查；全子宫、双侧附件和网膜切除术；腹膜多点活检。对于需要保留生育功能的BOT，可进行保守性手术，包括腹腔灌洗液细胞学检查、肿瘤切除或附件切除、腹膜多点活检、网膜切除等。首选保守性手术切除患侧附件，而双侧肿瘤或患者一侧附件可应用单纯肿瘤剥离术，只要有正常卵巢组织即可保留。淋巴结清扫可不定期进行，除非有侵袭性种植、淋巴结肿大或其他不良预后因素。目前淋巴结转移不影响BOT复发和生存率。虽然BOT的任何一期经综合分期后均可保留其生殖功能，但建议采用ⅱ期及以上病理的浸润性种植治疗卵巢癌。大多数学者不建议对正常卵巢进行活检，因为这样会破坏卵巢结构，影响卵巢的生育能力。[10,12]

四

术后化疗

EAOC的术后治疗原则与卵巢上皮癌相同。术后可观察综合分期后的IA期和IB期G1患者。G2期患者术后可观察或化疗，其他分期、分级需辅助化疗。ⅰ期3 ~ 6个疗程推荐紫杉醇+卡铂静脉化疗，达到R0和R1ⅱ、ⅲ期，6个疗程推荐腹腔化疗或紫杉醇+卡铂静脉化疗。多西他赛+卡铂或紫杉醇+顺铂作为替代方案。保留生育力的EOC术后化疗一直没有统一，可以参考EOC原则。FIGOⅰ期ⅰ机器人同意不需要化疗。然而，先进的BOT化疗在FIGO仍有争议。2015NCCN指南提示，对于具有侵袭性种植、广泛病变和晚期BOT复发高危因素的患者，辅助化疗是可行的。值得注意的是，对于保留生育能力的患者，化疗前应使用GnRh-a保护卵巢。[10,11,12]

五

预测

卵巢子宫内膜异位囊肿恶变过程缓慢，有癌前病变。大多数患者在确诊时处于早期临床阶段，预后优于非EAOC患者，但与病理分期相比，预后无明显差异。多变量分析表明，FIGO分期是预后的独立因素[9]。

[参考文献]

[1]孙爱军，任立新，琪宇，等.子宫内膜异位症间质性瘤一例[J].实用妇产科杂志，2005，2 (3): 192

冷金华，郎京河。子宫内膜异位症恶变的研究进展。中华妇产科杂志，2002，37:436-437。

[3]Farideh Z.Bischoff，JoeLeigh Simpson。子宫内膜异位症的遗传度和分子遗传学研究。人类生殖更新2000，6(1):37–44

，王。卵巢子宫内膜异位症恶变的研究进展。医学评论，2015，25 (1): 59-60

[5]Leeuwen FE，Klip H，MooijTM，等.在荷兰的一个大队列中，体外受精卵刺激后交界性和侵袭性卵状肿瘤的风险[J].人类生殖，2011，26(12):3456

范、刘尧。体外受精-胚胎移植双胎妊娠合并卵巢恶性肿瘤一例并文献复习。实用癌症杂志，2012，27 (6): 664-665

[7]Benoit L，Amould L，Cheynel N，et a1。引用该论文王志平，王志平，王志平.欧洲肿瘤杂志，2006，32(1)6-11。

龚凌俊，郑艾，曹军夏衍，杨开轩，徐莲。卵巢子宫内膜异位症恶变17例临床分析。四川大学学报(医学版)[J].2008，39(2):345-346