硫唑嘌呤 硫唑嘌呤的那些事

虽然重症肌无力患者服用硫唑嘌呤的比例不小，但仍有很多患者对这种药物不甚了解，或者莫名恐慌，担心其“可怕”的副作用；还是无知，使用不慎，真的造成严重的副作用。鉴于该药在重症肌无力治疗中的重要性和优异的性价比，值得患者推广，加深理解，避免误解。

1.硫唑嘌呤真的可以用于治疗重症肌无力吗？黄英，深圳市人民医院神经内科

硫唑嘌呤长期用于治疗重症肌无力。是国内唯一上市的说明书(图1)适应症中包含重症肌无力的药物，所以是治疗重症肌无力的适应症药物(不是说适应症中排除重症肌无力不好，比如泼尼松、他克莫司，只是可以用硫唑嘌呤治疗重症肌无力)。在2010年欧洲神经病学联盟(EFENS)发布的指南中，建议激素与激素单独联合使用。对于全身性重症肌无力患者，部分医生倾向于直接使用泼尼松和硫唑嘌呤；其他医生(包括我自己)倾向于先用泼尼松，如果疗效不好或减量困难，再用硫唑嘌呤。两种治疗方法各有利弊，主要是基于医生对患者当时整体情况的判断和对可能出现的副作用的考虑。

2.硫唑嘌呤的主要副作用有哪些？

患者对硫唑嘌呤最大的担忧是手册中列举的一系列副作用，包括肝功能损害、皮疹、胰腺炎等。然而，根据我多年的用药经验，主要的严重副作用是肝功能损害和。一般来说，硫唑嘌呤引起的肝功能损害较轻，停药对症处理后可迅速恢复，只有少数患者出现严重的肝功能损害，这与个体基因组与普通人的差异有关。例如，严重病例发生在体内缺乏6-巯基嘌呤甲基转移酶(TPMT)的患者。由于基因多态性，体内6-巯基嘌呤甲基转移酶活性低或缺失，硫唑嘌呤不能顺利代谢。常规剂量可引起蓄积中毒，导致骨髓严重抑制，白细胞严重减少，甚至粒细胞减少。此时情况危急，需要立即就医。

3.硫唑嘌呤前如何避免白细胞减少和肝功能损害？

硫唑嘌呤是一种有效的药物，不可畏鬼，因为会造成严重的副作用。其实只要合理监控，基本可以避免。有两种策略可以避免:①使用前检查TPMT的一个基因多态性。如果是TPMT2或TPMT3(在人群中不太常见)，说明体内6-巯基嘌呤甲基转移酶活性低或缺失，最好不要用此药治疗；②如果不能检查TPMT基因，则应每两周检查一次血常规，从每天口服50毫克开始，主要取决于白细胞的值(图2)。如果不低于正常下限，可以继续服用。一旦低于正常下限或下降速度较快(即使不低于正常下限)，也应立即停止就医。如果服用一个月后白细胞仍正常，可加至50mg，每日两次，连续三个月后每月监测一次血常规。

为避免肝功能损害，主要是使用前后每月检查一次肝功能，监测丙氨酸氨基转移酶(ALT或GPT)指标(图3)。如果超过上限，就要警惕了。如果超过上限3倍以上，应停止服药，并寻求医生的进一步指导。有些患者发现自己的r-谷氨酰转肽酶(r-GT)高，但没关系，可以继续观察。

4.如果长期服用硫唑嘌呤后白细胞低于正常值下限，是否需要停药？

硫唑嘌呤相关白细胞减少症有2例，第1例为早期发生(见问题3)，需要高度警惕，一旦有明显趋势需要立即停药；第二种是服用半年以上后白细胞减少(白细胞2000-3500左右)。这个不太重要。可以加利血平等升白细胞药物，一天三次一次。服用一个月后，查血常规做随访。只要白细胞不持续减少，问题不大。

5.硫唑嘌呤需要多久？

一般来说，硫唑嘌呤治疗重症肌无力非常缓慢，根据现有文献，至少需要3-6个月。有的患者刚吃了2-3周硫唑嘌呤就来就诊或咨询，说:“医生，你吃了几个星期怎么还没感觉到？”其实这种情况很正常。只要没有危象迹象，一般建议此类患者调整心态，继续服用硫唑嘌呤，理性期待。