脑痉挛最佳治疗方法 脑深部电刺激术治疗痉挛性斜颈 |【中华神外】2019年第一期“痉挛状态的外科治疗”

奢靡资讯【中国奢靡资讯】范世英、孟凡刚、张凯、杨安潮、刘皇光、张建国在2019年《中国神经外科杂志》第一期发表的《痉挛性斜颈深部脑刺激术》专栏，欢迎阅读。

脑深部刺激治疗痉挛性斜颈

抽象的

目的

探讨深部脑刺激术治疗痉挛性斜颈的疗效和安全性，并比较不同靶点的疗效。

方式

回顾性分析2005年2月至2018年2月首都医科大学附属北京天坛医院神经外科收治的14例痉挛性斜颈患者。其中7例采用丘脑底核毁损术治疗，7例采用苍白球内侧毁损术治疗。采用多伦多痉挛性斜颈量表(TWSTRS)评估末次随访前后症状和不良反应的变化。

结果

14例患者的中位随访时间为24(3~150)个月。14例患者中，11例患者症状明显改善，最后一次随访时的TWSTRS评分与术前有显著性差异(P=0.003)。11例患者TWSTRS评分中位改善率为69.6%(46.2%~83.6%)。STN-DBS和GPi-DBS的中位改善率分别为69.8% (46.2% ~ 83.6%)和68.7% (56.0% ~ 74.0%)，无显著性差异(P=1.000)。14例患者中，电极断裂1例，异常改变4例，口痉挛1例，颈部无力、吞咽困难、构音障碍1例。

结论

DBS是治疗痉挛性斜颈安全有效的方法，STN和GPi是治疗痉挛性斜颈的有效靶点。

痉挛性斜颈(ST)属于颈部肌张力障碍，是由于颈部肌肉阵发性或持续性不自主收缩，导致头颈扭转、姿势异常或反复运动，可能伴有疼痛和震颤。ST病因复杂，发病机制尚不清楚。流行病学调查显示，ST患病率为28/百万~ 183/百万[1]。对于药物或肉毒杆菌毒素注射等保守治疗疗效不佳的ST患者，深部脑刺激术(DBS)可能是一种有效的治疗选择。苍白球内侧(GPi)和丘脑底核(STN)是常用的刺激靶点。本文回顾性研究了14例接受DBS治疗的ST患者的临床资料，分析了DBS治疗ST的有效性和安全性，并对不同靶点的DBS疗效进行了探讨。

材料和方法

1.临床数据:

回顾性分析2005年2月至2018年2月首都医科大学附属北京天坛医院神经外科收治的原发性ST患者。纳入标准:临床诊断为原发性ST；药物、肉毒杆菌毒素注射等保守治疗无效；头部核磁共振显示无异常；无严重认知障碍和精神疾病。排除标准:节段性、部分性或全身性肌张力障碍，包括颈部症状；头部磁共振显示广泛脑萎缩、脑缺血或其他病变；无法配合后续。所有患者或其家属均已知情同意并签署知情同意书。

这项研究包括14名患者，包括9名男性和5名女性(表1)。发病年龄21 ~ 66岁，平均(45.7±13.8)岁。病程3个月至30年，中位病程5.5年。所有患者的临床表现以颈部症状为主，部分患者有向邻近肌群扩散的趋势。患者接受药物治疗(氯硝西泮、巴氯芬、盐酸苯海索、氟哌啶醇等)。)或术前注射肉毒杆菌毒素，其中4例患者术前行选择性外周神经肌肉切断术，但治疗效果不佳。

2.手术方法:

手术分为两个步骤:电极植入和刺激器植入。电极植入后，进行数天(3 ~ 7天)的临时电刺激试验，确认刺激有效且无明显不良反应后，才植入刺激器。如果临时试验无效或不良反应明显，则移除电极。

(1)局部麻醉下植入电极:

安装了莱克塞尔床头箱，并进行核磁共振成像或计算机断层扫描。使用核磁共振成像或计算机断层扫描-核磁共振成像融合结果进行目标定位(图1)。GPi靶点一般位于前连合(AC)-后连合(PC)连接外侧18 ~ 22 mm，AC-PC连接中点前方2 mm，AC-PC连接下方6 ~ 9 mm。STN目标一般位于AC-PC连接外12 ~ 14 mm，AC-PC连接中点后2 ~ 3 mm，AC-PC连接下方4 ~ 6 mm。通过记录单细胞放电和局部场电位，可以进一步明确目标位置。电极植入后，通过实验性电刺激进行测试。刺激的脉冲宽度为60 ~ 90 μ s，频率为130~150 Hz，电压为0 ~ 4 V，由小到大逐渐增大，以确定是否有不良反应。如果出现不良反应，改变靶位，如果没有明显的不良反应，植入电极，连接临时测试线。术后第二天做CT，确定是否有颅内出血。术后第2天开始临时试验，根据效果调整刺激参数或更换刺激触点。测试患者症状的改善情况以及是否存在不良反应。

(2)刺激器植入:

刺激器在全身麻醉下植入左侧或右侧锁骨，刺激器通过颈部皮肤与电极延长线连接。

(3)目标识别:

一些患者在手术后一个月开始时接受了CT扫描(厚度为0.625毫米)，以确认目标位置(图2)。如果目标位置不清楚，将进行进一步的核磁共振检查；如果目标位置正确，启动机器进行常规程控处理；如果目标位置不准确，将根据程控反应决定下一步治疗方案。14例患者中，7例采用以丘脑底核为靶点的双侧丘脑底核毁损术。7例以DBS(简称GPi-DBS)作为GPi的靶点。6例患者接受双侧GPi-DBS，1例接受单侧GPi-DBS。

3.术后程序控制:

术后一个月就开机了。首选脉宽60 μs、频率130 Hz、电压1.5~2.5 V的单极刺激，根据随访情况逐步调整电压、脉宽或频率等参数，直至达到最佳治疗效果，尽可能减少不良反应。有的患者使用双极刺激或双负刺激，调试顺序是电压、频率、脉宽、接触位置。启动后3个月、6个月和1年进行常规项目控制和疾病评估，然后每年进行一次。

4.功效评估:

采用多伦多西部痉挛性斜颈量表(TWSTRS)，术前及最后一次随访时评分85分，包括痉挛严重程度(35分)、功能障碍(30分)、疼痛(20分)，询问是否有不良反应[2]。评估应在肉毒杆菌毒素注射治疗后至少3个月进行，并由同一评估者完成。TWSTRS评分改善率=(术前评分-术后评分)/术前评分×100%。

5.统计方法:

用SPSS 17.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的测量数据用x s表示，不符合正态分布的数据用中位数和极差表示，数据用Wilcoxon非参数秩和检验分析，P < 0.05时差异有统计学意义。

结果

1.数据库系统有效性评估；

14例患者术后通过临时试验症状得到改善。3例患者以STN为靶点的DBS试验失败，以GPi为靶点的试验表明试验有效。TWSTRS评分的整体改善及痉挛严重程度、功能障碍程度、疼痛的改善情况见表1。

随访时间为3-150个月，中位随访时间为24个月。随访结果显示，与术前相比，14例患者中有11例在启动后1年内症状有所改善，随后疗效逐渐明显，并长期保持相对稳定。最后一次随访时的TWSTRS评分与术前有显著性差异(P=0.003)。11例患者的TWSTRS评分改善率为46.2%-83.6%，中位改善率为69.6%。STN-DBS的改善率为46.2% ~ 83.6%，中位改善率为69.8%。GPi-DBS的改善率在56.0%-74.0%之间，中位改善率为68.7%。STN-DBS和GPi-DBS无显著性差异(P=1.000)。3例患者症状改善不佳，其余11例患者严重程度和功能障碍改善率分别为50.0% ~ 77.8%和40.0% ~ 90.0%。

6例颈部疼痛患者术前疼痛改善率为63.6% ~ 100.0%，另1例(病例9)术后出现颈部疼痛，经调试可部分缓解，但易复发。一名患者(病例3)改善了ST症状和震颤症状。

3例患者(病例5、6、8)症状改善不佳，甚至有加重趋势。其中2例术后症状无明显改善，患者拒绝核磁共振检查靶点，1例力竭；1例患者(病例5)在开机当天症状有所改善，但有明显变化。改变接触位置后症状有所改善，但后期症状又加重。之后进行了多次神经肌肉截肢，自报症状有所改善。

2.不同靶点的DBS刺激参数:

STN组治疗参数为脉冲宽度60 ~ 110 μ s，频率135~160 Hz，电压1.90~3.15 V，GPi组治疗参数为脉冲宽度60 ~ 120 μ s，频率130~185 Hz，电压2.40 ~ 3.80 V，2例患者进行了刺激器更换，症状均有改善。

3.安全性评估结果:

所有患者术中和术后均未出现出血、感染和过敏反应。1例患者第一次手术后好转(病例7，好转率70.2%)，术后1年因电极断裂再次行STN-DBS手术，最后一次随访为术后3个月，TWSTRS评分好转率36.0%。4例患者开机后出现轻微变化，调试后变化逐渐消失；一名患者出现颈部疲劳、疼痛、言语无力和吞咽困难，调整参数后症状得到部分改善。一名患者出现嘴角痉挛，在刺激参数降低后有所改善。11名症状良好的患者没有抱怨行走异常(表1)。

讨论

DBS通过长时间刺激深部脑核达到治疗效果。随着在原发性震颤和帕金森病患者中的成功应用，DBS越来越多地用于肌张力障碍的治疗。GPi-DBS于1999年首次应用于st。与帕金森病不同，肌张力障碍患者通常需要一段时间才能见效，最明显的治疗效果可以在几个月到一年内达到，但大多数可以达到长期稳定。后续研究表明，这种改善可以持续几十年甚至更长时间[1，4-9]。本组14例患者中，11例患者症状持续有效改善，均在术后1年内出现，并逐渐达到最大改善，长期保持稳定。TWSTRS评分长期改善率为46.2% ~ 83.6%，中位改善率为69.6%，随访时间长达12年。本研究中，因电极断裂而进行第二次STN-DBS的患者改善率较低，可能与刺激参数的调整有关。

结果和以前的研究一样。本组10例患者的痉挛、功能障碍和疼痛均得到改善。然而，一些研究结果表明，功能障碍的改善与疼痛和痉挛严重程度的改善不匹配[4]。在这项研究中，患者9在痉挛严重程度和功能障碍方面改善良好，但经过几次调整后，疼痛并没有在短时间内减轻，这反映了ST和GPi结构的复杂性。此外，一些学者认为，在DBS治疗ST的过程中，疼痛往往更容易缓解[4]。但本研究未发现这一现象，可能与本组病例少有关。

STN和GPi作为ST的可选目标，各有利弊。GPi-DBS用于ST较早，目前仍多用于ST。以往的研究表明，90%的GPi-DBS治疗患者有不同程度的改善，10%的患者无效甚至恶化，平均改善率为43% ~ 80%，部分患者改善率可达100%[3-4，10-12]。但也有学者认为，GPi-DBS可能引起步态障碍和运动迟缓，这种现象不能归因于电刺激向周围组织的扩散，也不能通过调整参数完全缓解[5]。因此，近年来，一些研究开始探索STN-DBS对ST的治疗作用。本研究采用STN-DBS或GPi-DBS，两组的中位改善率分别为69.8%和68.7%，与以往的研究结果一致，但STN-DBS的改善率差异更大，而GPi-DBS的改善率相对稳定(数据未给出)。目前STN-DBS术后不存在运动迟缓、步态异常等问题。动物实验表明，这可能是因为间接通路的刺激比直接和间接通路的联合刺激更不容易引起运动障碍和步态异常，而STN是一个较小的靶点，需要相对较小的刺激参数，更省电[13-14]。虽然STN-DBS患者更容易发生变化，但通常可以通过调整参数来改善[10]。其他研究表明，对于有疼痛症状的活动期st，STN可能是更好的选择，而对于固定体位的ST，GPi更有效[15]。

在这项研究中，一名患者接受了单侧GPi治疗，该治疗长期有效且稳定。文献中还报道，与双侧GPi-DBS相比，单侧刺激也能显著改善症状[16]。但机制不清楚，可能与ST患者症状的严重程度有关，此患者症状较轻，且为单侧，所以效果较好。但考虑到ST通常累及双侧，一般建议选择双侧DBS治疗[17]。本研究采用GPi-DBS对伴有震颤的ST患者进行治疗，发现ST患者的震颤症状同时得到改善。以前的病例报告表明，STN-DBS可以治疗伴有震颤的ST患者[14]。以往的研究表明，ST患者在刺激器关闭后症状可能保持稳定，这可能与长期GPi电刺激引起的神经元活动长期慢性改变有关[18]。然而，在这项研究中没有这样的发现。

提示原发性ST、年龄小、病程短、术前病情轻、无骨变形或颈部体位固定可能预示预后良好[6，15，19-21]。由于本研究样本量小，无法得出明确的结论。

本组3例患者症状改善不佳，且有加重趋势，其中1例仅获得暂时缓解，其余2例完全无效。患者症状没有改善的原因可能包括以下几点:

(1)术后临时体外试验对部分患者有效，但远期效果不明显，可能是由于术后临时试验时的“微损伤效应”，影响对手术结果的判断；

(2)不能排除目标定位的问题。2例患者术后未接受MRI确定靶位，不能排除这种可能性。

(3)刺激参数可能不合理，患者没有定期随访，调试次数少，患者不愿意随访；

(4)术后短期测试可能有一定偏差。在本研究中，3例患者的GPi-DBS检测结果优于STN-DBS，因此我们选择保留GPi电极。

但我中心近期手术的1例st患者(因随访时间短未纳入该组)的检测结果显示，靶向STN的效果优于靶向GPi，说明术后短期检测可能存在一定偏差，可能与刺激参数和接触点的选择、刺激顺序、患者感受、靶点位置有关。

本组4例出现异常改变，但调整参数后均消失，对疾病控制和程序控制参数的调整无明显影响。一名患者出现颈部疲劳、吞咽困难，一名患者出现嘴角痉挛，这是由高刺激参数引起的，在调整参数后有所改善。1例患者电极断裂，可能是颈部活动过度所致，再次植入。本研究未发现术中出血、术后颅内出血、感染和过敏反应等不良反应。

这项研究的主要缺陷是:

(1)样本量较小，结论仍需较大样本量确认；

(2)药物的使用没有详细介绍，不能完全排除药物的作用；

(3)患者随访和程序控制的规律性不足，研究结果可能略有偏差；

(4)未考虑靶位和接触对治疗的影响。

(STN和GPi靶点的选择不是随机双盲的。

(6)在本研究中，在比较STN-DBS和GPi-DBS的有效性时，排除了无效患者，因为对于这三位患者，不能排除电极位置和不合理的程序控制对这一结果的影响。

总之，DBS作为一种有效、安全、可逆、可调的治疗方法，是保守治疗或口服药物、肉毒杆菌毒素注射等其他常规手术治疗疗效不佳的ST患者的有效替代方案。GPi和STN都是治疗ST的有效靶点。

引用