盐酸丁二胍 二甲双胍（2）

这一问题的要点

历史上，已经发现胍类和胍类具有降低血糖水平的能力。

但大部分胍类分子毒性较强，只有二甲双胍的毒副作用明显较低，最终通过测试，成为治疗糖尿病的良药。

二甲双胍的学名和理化特性

首先，我们来了解一下二甲双胍的学名。IUPAC给二甲双胍的英文名是3-(二氨基亚甲基)-1，1-二甲基胍。“二甲基”是指两个甲基(化学结构式为-CH3)，“双胍”是指两个胍基。

中文单词“胍”原本是指“大腹便便”的样子，这里是英文单词“胍”的音译。这是一种强碱性的含氮化合物，是一种结晶固体，可用于有机合成、医药、染料、塑料、炸药等。早在1861年，德国化学家阿道夫·斯特雷克(注:因其对氨基酸合成研究的贡献而闻名)分离出鸟嘌呤(鸟嘌呤；天然存在的芳香族小分子化合物是DNA和RNA的重要成分)，然后发现鸟嘌呤氧化降解可以产生胍。

“双胍”，顾名思义，是“两个胍”；双胍分子可以认为是两个胍分子通过化学反应凝聚成一个分子。下图是胍和二甲双胍的化学结构式。

原始来源:[1]。图中列出了几种胍类衍生物，包括二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍盐酸盐，目前仍用于治疗糖尿病。我用绿色虚线标出了它们结构式之间不同的化学成分。

【题外话:“鸟粪石”来自海鸟、蝙蝠等动物粪便的长期积累，可作为氮、磷、钾的高效肥料，也可用于生产火药。为了争夺对鸟粪石的控制权，西班牙与曾经属于其殖民地的秘鲁和智利之间爆发了“钦查群岛战争”(1864-1866)。为了争夺资源和出海口，发生了“硝石战争”(1879-1883)，秘鲁和玻利维亚共同对抗智利。战争的结果是，智利获胜，而玻利维亚失去了出海口，成为内陆国。智利的财政收入在1879年至1902年间增长了9倍，因为它控制了大部分生产鸟粪石和硝石的地区。当时南美也有华人。第一批中国工人于1849年抵达秘鲁，从事鸟粪石的开采。中国工人连续超过10万人。美国人也不闲着。美国国会于1856年通过了“鸟粪石岛法案”。内容很“简单”，大致意思是“任何美国公民发现任何带有鸟粪石的岛屿或礁石，只要它们不在任何其他政府法令的统治之下，也不被任何其他政府或个人占领，这是通过和平手段获得的。然后在美国总统的判断和处置下，这些岛礁被认为是美国的附属物。】

从上图可以看出，二甲双胍的结构式简单，分子量小，仅为129.16g/mol(注:1 mol约为6.23X1023颗粒)。由于胍类化合物多为强碱，二甲双胍(包括其药用片剂)以与盐酸反应形成的盐的形式存在，盐酸在常温下为白色粉末，熔点约为223-226摄氏度，在水中的溶解度高达200克/升..

这是我实验用的盐酸二甲双胍的照片。

从山羊豆开始

在介绍双胍类之前，我想先说一下Galega officine Linn，这是一种多年生草本植物，名为“山羊芸香”和“法国丁香”，遍布欧洲各国的田野。它可以长到一米多高，花有白色、蓝色或紫色。

原文来源:维基百科信息。

在中世纪的欧洲，山羊豆被用作治疗瘟疫、发烧、蛇咬伤和泌尿疼痛的草药。它的叶子可以泡茶，还可以用来治疗口臭，包括尿频——糖尿病的常见症状。早在17世纪中期，英国植物学家尼古拉斯·库尔佩珀就记录了山羊豆具有抗糖尿病的特性。在法国，用山羊豆提取物治疗糖尿病一直持续到20世纪30年代。

然而，由于山羊豆提取物成分的复杂性，长期以来一直不知道哪一种或哪些物质具有实际效果。19世纪末，研究发现山羊豆含有大量胍。1914年，法国巴黎大学的药理学家和植物生物化学家乔治·坦雷特(Georges Tanret)从山羊豆中分离出一种生物碱，并将其命名为大风子碱。请注意，山奈酚的化学结构式中有一个胍类分子基团(见上)，也是胍类衍生物化合物。

盖仑的分离和鉴定非常重要，因为后来发现它能像胍一样降低血糖水平。我们可以看到，上述科学发现在一定程度上是一致的，可以初步解释为什么山羊豆提取物具有抗糖尿病作用；可以猜测，包括双胍在内的其他衍生物可能也有同样的效果。

有趣的是，胍分子能降低血糖水平的线索其实来自于对甲状旁腺的研究。我所指的《美国科学家》一文，用段落标题“一个偶然的错误”来描述这一发现[2]。

大约在1915年，发现当实验动物颈部甲状旁腺结构被手术切除后，体内游离胍浓度增加，这些动物也出现肌肉痉挛。以前已知，如果将胍注射到实验动物体内，可诱发类似于切除甲状旁腺后的肌肉痉挛。在美国耶鲁大学医学院工作的C.K. Watanabe(注:我找不到这位科学家的全名，只知道Watanabe的中文名字是“Watanabe”)，从而“错误地”推断甲状腺功能减退患者出现的肌肉痉挛是由于“甲状旁腺功能受损后体内产生了相对大量的胍”。按照当时的知识体系，很多人认为甲状旁腺的作用是消除胍的毒性。渡边进一步推测，“如果这些胍类是引起这些症状的唯一原因，那么研究甲状旁腺切除术引起的低血糖与血液中胍类含量之间是否存在相关性似乎很有意思”。这篇翻译文本读起来有些别扭。参考渡边在1918年的《生物化学杂志》上发表的原文，这句话真的好谨慎:

“如果这些胍基是手足搐搦症症状的唯一来源，那么询问甲状旁腺切除术产生的高血糖症与血液中胍含量之间是否有任何关联似乎很有意思”。–j . Biol。化学。191833: 253

这里我们看到的是100年前为发现胍类化合物可以降低血糖做出重要贡献的科学家的态度。我觉得这是任何一个合格的科学家都应该做的，就是要谨慎，不要随便急于做出不负责任的结论。

但是法国人Tanret一开始没有正确解释山羊皮的化学结构，他的工作因为第一次世界大战而中断。1923年，苏格兰化学家乔治·巴格尔和弗兰克·怀特鉴定出这种物质(PMID:16743219)；1924年，奥地利化学家恩斯特·斯佩斯和齐格鲁德·普罗科普发表文章验证苏格兰人的工作。1927年，Tanret和他的同事Simonnet发表了一篇论文，明确指出了山羊能降低兔子和狗的血糖。与此同时，德国慕尼黑的赫尔穆特·穆勒(Helmut Müller)和赫尔穆特·赖因(Helmuth Reinwein)将卡瓦灵的研究推向了一个新的水平——他们首先进行了自己的实验，然后招募糖尿病患者进行临床试验，证明口服卡瓦灵确实可以降低血糖水平。与毒性很大的胍类相比，毒性较小，似乎能被患者耐受，在当时具有一定的临床价值。

严格来说，欧洲的“偏方”并不是发现二甲双胍可以治疗糖尿病的坚实基础。同样，我也不认为“抱着青蒿，用两升水浸泡，绞汁，全部服下”是发现青蒿素可以治疗疟疾的根本(请参考我之前写的《青蒿素系列》)。虽然它们提供了有价值的线索，但如果没有经过现代科学和医学的严格验证，获得令人信服的临床结果，这些经验大多只能停留在《山海经》的萌芽阶段。

二甲双胍和其他双胍

早在1922年，爱尔兰都柏林的化学家埃米尔·沃纳和詹姆斯·贝尔就通过化学反应合成了二甲双胍。但此时，人们似乎更关注它的其他胍“兄弟”。不难理解，大部分药物的研发都需要经过一个过程，这个过程需要很长的时间，而且要花很多钱(见2019年2月25日第一期)。在这种情况下，制药商希望尽快推出药物，占领市场份额。面对几种在体外细胞实验和动物模型试验中表现良好的同类型候选药物，如何从中选择“正确”的代表并进入R&D装配线有时会有一些“赌注”性质。至于谁能走到最后，说到底，一个必须是安全，一个是有效性。

此外，还有一个重要原因多年来影响了许多口服抗高血糖药物的命运。1921年，多伦多大学的弗雷德里克·万津、查尔斯·贝斯特、詹姆斯·克里普和约翰·麦克劳德发现了胰岛素。1923年，在万津和麦克劳德获得诺贝尔生理医学奖的同一年，美国制药公司礼来公司；公司(礼来)与加拿大康诺特实验室(Connaught Laboratories)合作，批量生产静脉注射用牛胰岛素。欧洲国家也紧随其后。

正如我在上一篇文章中指出的，胰岛素注射用于治疗已经产生胰岛素依赖的糖尿病，包括:

1型糖尿病——由于自身免疫，可产生和分泌胰岛素的胰岛内分泌细胞被破坏，发病多在青春期；

2型糖尿病晚期——经过长期高血糖和高血脂的挑战，胰岛内分泌细胞已经厌倦应对，无法有效调节代谢，大多数疾病发生在中老年。

(注:1936年，英国科学家哈罗德·希姆沃思(Harold Himsworth)定义了糖尿病的类型，然后人们逐渐理解了不同类型糖尿病之间的差异，需要对它们进行不同的治疗)。

与1型糖尿病不同，2型糖尿病的病理发展有一个漫长的过程。通过采取合理的生活方式，可以完全延缓和降低发病率。这种情况需要用药物有效控制。因此，效果好、毒副作用低的口服药物无疑具有良好的可操作性。

无论如何，人们并没有停止对胍类药物的探索。

1926年，布雷斯劳(现德国)的Erich Frank发现另一种天然植物胍基衍生物化合物胍丁胺也有降血糖作用。

胍丁胺的化学结构式(DrugBank)。德国生物化学家阿尔布雷希特·科塞尔在1910年首次发现它。科塞尔因其在确定核酸化学成分方面的重要原创性工作获得了1910年诺贝尔生理学或医学奖。

Erich Frank与总部位于德国柏林的Schering-Kahlbaum AG (Schering药业股份有限公司，2006年与拜耳合并)合作，将胍丁胺推向医药市场，但未获成功。(请注意:我在某文献上看到Frank合成了synthrin[3]，下面会提到)。

与此同时(20世纪30年代)，在奥地利维也纳大学工作的德国生物化学家卡尔·斯洛塔(Karl Slotta)(注:他的著名贡献是发现了叶黄素激素，后来用于制造避孕药)，合成了一系列化合物，在聚合的亚甲基链两端悬挂了一个胍基；其中，十亚甲基双胍(上图中的“合成素A”)比山羊豆或胍丁胺更有效，其剂量更能被患者接受。因此，先灵公司将其制成一种叫做“synthalin”的药物，用于治疗轻度2型糖尿病患者。但好景不长，很快发现该药有肠道毒性，损害肝肾功能。Schering随后引入了“synthrin/synthalin B”，其结构式中间的烷基比十亚甲基双胍长。但是这种药也有毒副作用。在20世纪30年代，除了德国，大多数欧洲国家都停止使用它。

需要指出的是，倒霉的“synthalin”可能没那么糟糕。对二甲双胍的临床应用做出巨大贡献的法国医生让·斯特恩(Jean Sterne)在1969年指出，当时发现的一些毒副作用是巧合，部分原因是患者还患有病毒性肝炎。其他科学家和医生一致认为，synthalin药物治疗不一定是肝肾功能障碍的直接原因，但这些健康问题可能是长期糖尿病的结果，但当时人们并不十分理解[2]。

1929年，当时仍在波兰布雷斯劳大学工作的卡尔·斯洛塔(Karl Slotta)和他的学生R. Tschesche报告了二甲双胍降低实验动物血糖水平的发现。这一发现具有重要的指导意义。我在参考文章中注意到，同样在布雷斯劳大学工作的埃里希·黑塞教授和格特·陶布曼博士也写了单独的文章来报道同样的发现[4]。两篇文章都是用德语写和发表的。不看原文，我猜不出这些前辈是合作还是竞争。

说到二甲双胍的应用史，最早的临床经验是和疟疾有关的。20世纪20年代初，英国受到疟疾的严重影响。当时奎宁是唯一的药物，在化学合成的工业制剂出现之前只能从金鸡纳树皮中提取，价格非常昂贵。原料产于印尼爪哇岛，产量无法预测。第二次世界大战期间，日军于1942年3月进攻并占领了这块原属荷兰的殖民地，从而切断了奎宁的原料来源。不仅如此，当时出现了对奎宁有抗药性的疟疾寄生虫(见2019年6月13日第一期)。出于这些原因，英国化学家致力于寻找比奎宁更便宜的替代药物来治疗疟疾。

第二次世界大战期间，在皇家化学工业实验室工作的F.H.S .凝乳(Francis Henry Swinden凝乳)和他的同事F.L. Rose(Francis Leslie Rose)将注意力集中在嘧啶类化合物上，发现盐酸氯胍(最早的代号是“4888”)具有良好的抗疟作用。1945年，

1946年，Curd和Rose还在《自然》杂志上发表了一篇文章，指出盐酸氯胍分子与铜离子和原卟啉结合形成的化合物(音:bu，3；lin，2音)的金属螯合物结构相似。由于原卟啉是合成血红蛋白的重要前体分子，他们推测这可能是盐酸氯胍的作用机制(PMID:20341171)。在介绍二甲双胍的已知作用机制时，我将继续这个话题。

氯胍的化学结构式(药物库)。请注意，蓝色部分恰好是双胍基。这种药物仍然用于预防和治疗疟疾。

就在发现氯胍两年后，在美国礼来公司工作的陈光科和罗伯特·安德森在动物模型中检测盐酸氯胍毒性的实验中发现其具有一定的降血糖作用(:20270117)。

英美科学家此时可能没有意识到这些发现的重要性，但与此同时，菲律宾医生尤西比奥·加西亚给出了答案。这位医生面临的问题是，当地疟疾肆虐，很多患者同时患有流感。根据《美国科学家》上的文章，根据历史记载，很难知道加西亚是如何得到他所谓的“新型镇痛抗流感合成药物”的，而这种药物恰好就是二甲双胍。加西亚称之为“Flumamine”(注:“flu”是流感，“ma”来自疟疾，“mine”是指胺类化合物)，他提到这种药物“最初是在疟疾患者身上测试一系列双胍类衍生物时意外发现的”。“因为聚合亚甲基双胍(注:synthrin/synthalin)具有异常的降低血糖水平的生理特性，所以Flumamine也可能具有这种药学性质”，推测“如果能使血糖降低到生理极限水平，就能间接破坏疟原虫”。加西亚博士的推测无疑是非常大胆的。虽然他没有用动物实验和临床试验来进一步验证这个假设，但我们现在知道他是对的。1996年，斯特恩在去世前一年接受采访时说，正是加西亚1950年在《菲律宾医学协会杂志》上发表的7页文章(PMID:14779282)激励他开始对二甲双胍进行医学研究。

我将介绍让·斯特恩，一位对二甲双胍的临床验证做出特殊贡献的法国医生。

杨斯特恩(1909-1997)来源:[4]。

斯特恩年轻时在巴黎接受医学培训，并在1612年成立的皮蒂埃医院接受了他的导师弗朗西斯·拉瑟里的指导，获得了糖尿病和传染病、心脏病学、精神病学和神经病学方面的专门经验。在此期间，他开始研究山羊皮。二战开始时，斯特恩成了一名军医。被捕后，他逃到北非的摩洛哥，以音乐家为生。后来，他回到法国，帮助解放了西南部的图卢兹。1956年，斯特恩回到摩洛哥，在卡萨布兰卡的一家医院负责药剂科几年后，在巴黎的阿伦实验室找到了一份工作。在这里，他与同事丹尼斯·杜瓦尔(Denise Duval)合作研究胍衍生物。

然后，“剩下的，就像他们说的，就是历史”[4]。

那么这是什么历史？

在研究双胍分子的过程中，Stern等人最终将目光投向了作为候选药物的二甲双胍，并进入了临床试验和药物开发阶段。基于临床前动物模型试验的可靠性，斯特恩和他的同事首先开始临床试验，并试图使用二甲双胍治疗糖尿病患者。限于他们当时对糖尿病的认识，他们最早招募的患者在青春期发病(1型糖尿病的特征之一)，成年后发病(2型糖尿病)[4]。当时，这些患者已经使用胰岛素来控制血糖。Stern等人发现二甲双胍可以帮助后者(成人发病的2型糖尿病患者)而不是前者(青少年发病的1型糖尿病患者)，而不是胰岛素。

他们用法语写了两页关于二甲双胍的重要文献，并将其发表在一份鲜为人知的摩洛哥医学杂志上(Maroc Med 36: 1295-1296)。斯特恩毫不掩饰自己对二甲双胍的乐观态度，称其“慢性毒性几乎为零”。“家兔、鸡、大鼠、豚鼠、狗和四氧嘧啶诱发的糖尿病家兔，以及糖尿病患者，在低剂量条件下口服均表现出较强的降血糖作用”。“人们可以将血糖降低到任何实际需要的水平”。经过6个多月的治疗，动物的肝功能没有出现任何恶化。二甲双胍需要进一步研究“糖尿病管理的最终状态”[2，4]。

之后，斯特恩在亚伦实验室的支持下，于1957年获得了二甲双胍的第一个专利权。

在1996年的一次采访中，斯特恩说，“回顾我的一生，我可以肯定地说，我在地球上服务了一个目的”。的确，二甲双胍就是他为此说的。

二甲双胍最初在法国被用作治疗糖尿病的处方药。此后不久，于1958年被纳入英国国家处方药药典。在英国，招募了39名患者进行二甲双胍的首次临床验证，据《英国医学杂志》报道，该药物对2型糖尿病具有很好的治疗潜力(PMID:13900753)。请注意，这是第一份英文书写的临床报告，非常有利于二甲双胍的推广应用。

1972年，二甲双胍在加拿大获得批准，进入医药市场。这是它进入美国市场的20多年前。原因是:与美国使用单一药物的做法不同，加拿大采取了“对冲”策略；加拿大糖尿病协会专家委员会建议同时使用二甲双胍或苯乙双胍两种双胍。否则，在苯乙双胍退出市场后，我们将没有足够的临床证据来比较和鉴定这两种结构非常相似的药物；但由于苯乙双胍的“拖累”，二甲双胍会自圆其说，恐怕需要更多时间。

美国研究人员于1957年首次发现了苯乙双胍，并报道了其降血糖作用(PMID: 13432032)。与二甲双胍相比，苯乙双胍更有效，但正因为如此，毒副作用更明显。此后，这种药物通过了临床试验，并被批准进入市场。然而，在20世纪70年代，美国药品和食品管理局的FDA开始对此进行调查，最终在1978年将其从美国市场移除。

美国研究人员还发现，合成了盐酸蟾蜍灵，用于治疗糖尿病。这种药因为能导致乳酸积累，在很多国家已经不上市了，但在罗马尼亚、匈牙利、台湾、日本等国家还是作为处方药使用(以上信息来自维基百科)。与苯乙双胍相比，丁双胍盐酸盐引起乳酸性酸中毒的风险似乎更低。仅在血浆中药物浓度超过0.6 μ g/ml时发生，在肾功能健康的患者中很少见。

有趣的是，斯特恩本人承认，他和他的同事们并不知道当代美国人对另外两种双胍所做的研究。如果他们知道这种情况并把目光移开，二甲双胍的命运将是未知的。

乳酸酸中毒问题

现在我来说说乳酸性酸中毒。这是由于体内乳酸不断积累，导致血液酸度偏高。常见的原因是乳酸不能通过代谢减少。

截图来源:百度百科。

根据参考文献，如果每1000个病人年进行一次统计估计，苯乙双胍、丁双胍盐酸盐和二甲双胍引起的乳酸性酸中毒事件数分别为0.40-0.90 >:0.10和0.03-0.09。也就是说，与苯乙双胍相比，丁双胍盐酸盐和二甲双胍的这种毒副作用的风险系数分别低约4-9倍和4-30倍[4]。

他们也是双胍类，那为什么二甲双胍和其他“麻烦制造者”不一样呢？主要原因可能是这些药物的动力学和药效学特征不同，尤其是在体内不同组织中的有效浓度不同，导致“乳酸性酸中毒”的风险不同。下一期我会继续这个话题。

然而，令我惊讶的是，尽管存在导致乳酸性酸中毒的问题，尤其是50%的病例是致命的，但苯乙双胍在巴西、乌拉圭、波兰、希腊、葡萄牙、意大利和中国仍然合法使用，乳酸性酸中毒也是常见的报道(PMID:18415028)。2008年发表的这篇文章指出，苯乙双胍引起的乳酸性酸中毒是一种不可预测的并发症，可以发生在以前没有其他疾病的个体；而且这种病经常被误诊，尤其是对于老年人，他们已经患有很多其他慢性病，所以可能更危险。在“维基百科信息”关于“苯乙双胍”的条目中提到，虽然我国香港已禁止使用该药，但仍经常发生苯乙双胍引起的乳酸性酸中毒；部分原因是人们使用一种叫做“中草药”的秘方，其中掺杂了苯乙双胍。因此，FDA在2000年召回了一些含有这些成分的“中成药”。

我没有在FDA网站上找到任何关于2000年药品召回的具体信息，但我在《华盛顿邮报》的一篇新闻报道中发现了一些线索[5]。

因含有可能导致乳酸性酸中毒的药物而被提及和警告的五种药物的名称及其在美国的经销商为:

糖尿病低血糖胶囊，由加州圣莫尼卡的中国天使保健品公司销售。

珍珠降糖胶囊，加州torrent中美保健品有限公司进口。，还被中国天使卖了。

通益堂糖尿病天使珍珠降糖胶囊和通益堂糖尿病天使降糖胶囊(“通益堂？糖尿病天使珍珠降糖胶囊”和“通胰汤？糖尿病天使降糖胶囊”)，由中美公司销售。

齐针胶囊(“真气/稀有？降糖胶囊)，由中美公司出售

这里我引用原文的英文，并提供药物的中文名称。这些药物由代理商购买，在美国销售。在看到召回的药品包装之前，不方便猜测他们的真实中文姓名和制造商。

顺带一提，“哈尔滨通益堂药业有限公司”生产了一种名叫“齐针降糖胶囊”的药物(Z20040049)，2019年1月《法制日报》对此进行了报道(注:请注意“齐针”的拼音为“镇1 Qi2”)。文章中有以下一段话:

“在看到各种包装的生产厂家都是哈尔滨同堂药业有限公司后，记者通过官网显示的联系方式联系了工厂总经理。当记者问及“齐针降糖胶囊”不同包装的区别时，回答是:“包装不同是因为批次或盒子里的颗粒数量不同，但药品都是一样的，疗效和疗效都是一样的”。

这篇新闻报道的标题是:“老年人在购买保健品时接受常规调查”，网站是:http://www.xinhuanet.com/food/2019-01/25/c_1124041308.htm.如果家里有老人，如果他们患有高血糖/糖尿病，朋友们不妨仔细阅读，以关心他们的健康。如果遇到“江湖游医”或者同样是逐利鼓吹某种“治疗糖尿病的灵丹妙药”的无良厂商，一定要引起重视，不要盲从，直到无法确认其真面目。

【从历史的角度来看，现代医学似乎更注重早期寻找有效的药物治疗方法，而忽略了药物的毒副作用。你可能知道，FDA，美国食品药品监督管理局，有杀药杀药的权力。20世纪30年代以前，美国国会虽然在1906年通过了《纯食品药品法》，但联邦政府对食品药品安全并没有健全的监督管理机制。当时，隶属于美国农业部的食品、药物和农药组织(FDA的前身)尚未获得足够的实际权力来影响关于正在开发和上市的药物命运的决定。当时有很多奇怪的东西，包括放射性饮料、可能导致失明的睫毛膏，还有很多所谓的“疗法”，都无法治愈糖尿病和肺结核。1937年，总部设在田纳西州的塞缪尔·埃文斯·马森吉尔(Samuel Evans Massengill)(以其创始人的名字命名)生产了一种磺胺类药物，使用二甘醇作为溶剂。公司在产品上市之前，没有进行安全性测试，只做了外观、香味、口感测试。但是二甘醇对人和动物都有毒性。据1930年报道，它会损害肾脏并导致肾衰竭。不幸的是，梅森格尔公司的首席科学家并没有意识到这个问题。这种药物在美国15个州造成至少100人死亡，是20世纪最严重的群体中毒事件之一。事件发生后，该公司声称以前不知道二甘醇的毒性。在愤怒的公众压力下，美国国会终于在1938年通过了《联邦食品药品化妆品法》，正式宣布食品药品监督管理局走向前台，开始对食品、药品、医疗器械和化妆品的安全进行监管。

为什么要换个话题介绍FDA的历史？这是有原因的。药品安全引发的大规模中毒死亡是FDA诞生的重要推动力。对于FDA来说，无论药物有多有效，其首要考虑的还是必须是安全性，这是政府部门的责任。

例如，山羊豆植物被列入美国FDA提供的“有毒植物数据库”。毒性极大，可导致低血压、瘫痪甚至死亡，因此不能应用于临床。作为治疗糖尿病的药物，胍、盖仑和许多胍衍生物都有不可忽视的毒副作用。正是因为这些问题，阻碍了二甲双胍的研发，尤其是进入美国市场。】

在撰写本文的过程中，我主要参考了美国《科学家》杂志[2]对二甲双胍历史的介绍。为了提高信息源的可靠性和一致性，我还参考了在英国阿斯顿大学工作的Clifford Bailey博士于2017年发表的《二甲双胍年鉴历史》，以及其他作者撰写的其他文章。此外，还参考了《基于类似物的药物发现——第二版》([4])和2010年发表的其他文章。在大多数情况下，我保留了文本中字符的原始名称，没有翻译它们。以《美国科学家》这篇文章为主要参考资料，因为这篇文章的叙述内容与包括上述其他文献在内的许多资料吻合得很好，并且提供了更多的细节。

贝利博士参与了二甲双胍的研究，尤其是帮助该药物通过临床试验并获得FDA批准，他在文章中提到“我向成千上万为二甲双胍之旅做出重要贡献的科学家、医疗保健和药学专业人士道歉，无法一一列举他们的姓名和工作岗位”。同样，我的科普文章只触及了二甲双胍复杂历史的一部分。道听途说难免有失偏颇，请注意。

最后，让我们再次回顾二甲双胍的过去和现在:

1652年，卡尔佩珀在发表的《草药大全》中提到用山豆角治疗糖尿病；

1914年，Tanret从山羊皮中分离获得山羊皮。

1918年，渡边发现胍能降低动物的血糖水平；

1922年，沃纳和贝尔合成了二甲双胍；

1923/1924年，Barger、White/Spth和Prokopp分别鉴定了山羊烯。

1927年，Tanret和Simonnet报道了山羊能降低动物的血糖水平；

1927年，穆勒和莱因韦恩发现，山羊可以降低糖尿病患者的血糖水平。

1929年，斯洛塔和茨切什、黑塞和陶布曼报道了二甲双胍降低实验动物血糖水平的发现。

1950年，加西亚报道了二甲双胍降低疟疾患者血糖水平的发现；

1950年，斯特恩和杜瓦尔开始在法国进行二甲双胍的临床试验。

1957年，Sterne等人报道了二甲双胍对降低实验动物和糖尿病患者血糖水平的作用。

1957年，Sterne等人在Aron实验室的支持和赞助下，在法国获得二甲双胍专利。

1957/1958年，亚伦实验室在法国销售二甲双胍。

1958年，二甲双胍被纳入英国国家处方药药典；

1962年，《英国医学杂志》发表了首篇用英文撰写的二甲双胍临床试验结果；

1972年，加拿大批准使用二甲双胍和苯乙双胍治疗2型糖尿病；

1977年，由于严重的毒副作用(乳酸性酸中毒)，美国和加拿大将苯乙双胍从市场上撤下；

1977年，“英国前瞻性糖尿病研究”开始对二甲双胍等糖尿病治疗药物进行大规模临床试验评价；

1994年12月29日，美国FDA正式批准二甲双胍；

1998年，有20年历史的“英国前瞻性糖尿病研究”在《柳叶刀》(Lancet)上发表了研究结果，证明二甲双胍的临床表现优于黄脲类药物。

原始来源:[2]。

本期着重从历史的角度，介绍了二甲双胍等胍类衍生物的一些相关研究。下一期我会继续介绍二甲双胍的作用机制(待续)。

封面图片来源:https://www . Abe books . co . uk/first-edition/illustrated-college-草药-植物-药典-londinensis/30195667480/BD # &:GID = 1 & amp；PID = 2 17世纪英国植物学家尼古拉斯·库尔佩珀的《完全药草》中山羊豆的图片。

参考文献:

[1]二甲双胍的植物学背景。二甲双胍:其植物学背景。贝利CJ，日C. Prac。糖尿病。2004年21日，https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/pdi.606

[2]《美国科学家》杂志介绍二甲双胍的历史:《二甲双胍:走出死水，进入主流》(二甲双胍:跳出死水，进入主流)https://www . American Scientist . org/article/二甲双胍-走出死水，进入-。

[3]基于类似物的药物发现。基于模拟的数据发现2。jános Fischer教授博士C. Robin Ganellin博士。https://onlineibrary . Wiley . com/doi/book/10.1002/9783527630035。

[4]二甲双胍年鉴史。二甲双胍:历史概述。贝利CJ。糖尿病。2017年9月；60(9):1566-1576.doi:10.1007/s 00125-017-4318-z . Epub 2017 8月3日。

[5]《华盛顿邮报》报道，FDA对来自中国的抗糖尿病药物发出警告，原文来自美联社2000年2月25日的新闻。http://www . Washington post . com/WP-SRV/aponline/20000225/aponline 060730 _ 000 . htm？noredirect=on

科学编辑:奚岩执行编辑:杨明