夏祖光
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤科副主任医师
1928年,英国细菌学家弗莱明偶然发现青霉菌落在培养基上生长了。奇怪的是,青霉菌周围没有原始细菌生长。因此,他怀疑青霉产生了一些化学物质,导致周围细菌的生长受到抑制。实验证实了他的猜想。经过分离提取,弗莱明发现了历史上最早的抗生素青霉素,开启了抗生素治疗疾病的历史。
最初抗生素主要用于治疗细菌感染。随后的研究发现,抗生素不仅能抑制或杀死病原微生物,还能抑制细胞增殖。随着研究的深入和抗生素的发展,抗病毒、抗衣原体、抗支原体等抗生素相继出现,甚至抗肿瘤抗生素被发现并应用于临床,造福患者。
原理:作用于遗传物质,抑制细胞增殖
那么,抗生素是如何作用于细胞增殖的呢?细胞增殖是生物生长、发育、繁殖和遗传的重要基础。通过遗传物质的复制和分裂,精子细胞最终增殖。在这个过程中,除了DNA,另一种遗传物质RNA也起着重要的作用。科学家们在研究中已经证实,一些抗生素可以与细胞内的脱氧核糖核酸交叉结合,破坏脱氧核糖核酸的结构和功能,导致脱氧核糖核酸复制失败,进而抑制细胞增殖;还有一类抗生素,可以干扰脱氧核糖核酸的“翻译”,抑制遗传“信使”核糖核酸的合成,从而抑制细胞的增殖。
众所周知,肿瘤是一种遗传病,起源于人类自身细胞不受控制的增殖。健康细胞和癌细胞都有一定的繁殖周期,但与人体其他健康细胞相比,癌细胞的分裂周期更短,增殖频率高得多。因此,科学家们设想,能否尝试用一些药物来抑制肿瘤细胞的增殖,进而起到治疗肿瘤的作用?所以他们开始尝试在癌症治疗中使用抑制细胞增殖的抗生素。经过长期的临床试验,大量抗肿瘤抗生素在临床上得到广泛应用,并取得了良好的效果。这些抗肿瘤抗生素大多是从微生物培养液中提取的,通过直接破坏DNA或包埋DNA破坏肿瘤细胞来干扰转录。具体药理作用有:直接包埋DNA分子,改变DNA模板的性质,阻止转录过程,抑制DNA和RNA的合成,因此属于周期非特异性药物,但对S期(DNA合成的关键时期)细胞有较强的杀伤作用。一般来说,抗肿瘤抗生素可以阻止癌细胞产生后代,抑制其繁殖,从而达到治疗肿瘤的目的。
缺点:好细胞和坏细胞一起被抑制
需要注意的是,抗肿瘤抗生素的抗癌机制在于直接作用于癌细胞的遗传物质,阻止其快速增殖,而人体细胞在正常情况下会自然增殖,所以在使用抗肿瘤抗生素时,必然会对正常细胞造成伤害。这种“正常细胞牺牲”在人体内最直观的表现是恶心、呕吐、脱发等症状,常被称为“副作用”。每个患者体质不同,用药方案不同,副作用也不同。这应该在日常抗生素治疗中密切考虑。
临床常用的抗肿瘤抗生素
抗生素的发现和发展源于西方生物学家的研究,但在中国,大量抗肿瘤抗生素被中国科学家发现并应用于临床,这些国产抗肿瘤抗生素给许多癌症患者带来了更多的选择。自20世纪80年代以来,平阳霉素、正定霉素等药物相继出现,并在临床上得到应用,取得了良好的效果。
一些常见的抗肿瘤抗生素包括放线菌素D、博莱霉素、阿霉素、平阳霉素、柔红霉素、丝裂霉素等。下面列举几种临床上常用的抗肿瘤抗生素,并简单介绍其作用机制和毒副作用。
放线菌素D(更生霉素)
放线菌素D可以嵌入癌细胞中DNA的双螺旋,以DNA为模板抑制DNA聚合酶和RNA聚合酶,阻断蛋白质的合成,使其无法增殖。
该药物通常以静脉滴注的形式使用,可用于治疗神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、睾丸肿瘤、绒毛膜上皮肿瘤等疾病。常见的不良反应包括骨髓抑制和胃肠道反应。
柔红霉素(正定霉素)
从河北省正定县的土壤中分离到一类放线菌,并提取了阳性定霉素柔红霉素。这种抗生素可以嵌入癌细胞的DNA双螺旋与DNA结合,改变其模板,抑制DNA和RNA聚合酶,阻止DNA和RNA的合成。主要适应症为急性非淋巴细胞白血病和急性淋巴细胞白血病。主要不良反应为白细胞减少。
博来霉素
博莱霉素和铁的复合物嵌入脱氧核糖核酸,导致脱氧核糖核酸的单链和双链断裂。它不会导致RNA链断裂。作用的第一步是该产物的噻唑环嵌入到脱氧核糖核酸的G-C碱基对之间,末端三肽氨基酸的正电荷与脱氧核糖核酸磷酸基团作用,使其熔化。作用的第二步是该产物与铁的化合物导致超氧或羟基自由基的形成,从而导致脱氧核糖核酸链的断裂。
该药物可用于治疗头颈部、食道、皮肤、子宫颈、阴道、外阴和阴茎的鳞状细胞癌、霍奇金病、恶性淋巴瘤和睾丸癌,还可用于治疗银屑病。
常见的不良反应包括恶心、呕吐、口腔炎、皮肤反应、药物发热、厌食、脱发、色素沉着、指甲变色、手指(脚趾)红斑、硬结、肿胀脱皮等。肺炎样症状和肺纤维化症状,表现为呼吸困难、咳嗽、罗音、间质性水肿等。
平阳霉素
平阳霉素是我国生物学家于20世纪80年代从浙江省平阳县放线菌培养液中分离获得的抗肿瘤抗生素。它能产生自由基,破坏癌细胞的DNA。这种抗生素的成分与国外进口的博莱霉素相似。还能释放游离碱基,破坏DNA模板,阻止其复制。
平阳霉素通常通过肌肉注射给药。适用于皮肤癌、头颈部恶性肿瘤、食道癌、宫颈癌、阴茎癌、外阴癌、坏死性肿瘤。常见的不良反应包括发热、过敏性休克、胃肠道反应、皮肤色素沉着等。
随着医学科技的不断进步,许多新型高效抗肿瘤抗生素已经投入临床试验和应用,我们也期待这些抗生素能给癌症患者带来更多的好消息。但需要注意的是,抗肿瘤抗生素种类繁多,适应症不同。当怀疑患有肿瘤时,患者不应自行选择抗肿瘤抗生素,应经医生科学评估后在正规医院使用规范的治疗方案,以免延误病情。万一出现毒副作用,不要因为心理恐惧而停药。在医务人员的指导下,采取科学措施减轻毒副作用。如果需要,我们可以调整用药情况。
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