GIP | 礼来GIP/GLP双激动剂显示降糖、减肥疗效

梅中医原

今天，礼来公司在《柳叶刀》杂志上发表了其GIP/GLP双激动剂LY3298176，以及其在二级临床中的降血糖和减肥效果。在该试验中，招募了316名糖尿病患者，并在口服标准治疗的背景下将其分为6组，即安慰剂组、每周注射LY3298176剂，1、5、10、15毫克)组和每周注射GLP激动剂Trulicity(1.5毫克，最高批准剂量)组。对LY3298176的26周观察显示剂量相关的降血糖和减肥效果。15mg组中77%的患者A1c低于7%，10mg组中90%的患者实现了该控制目标，而Trulicity组和安慰剂组中仅55%和12%的患者实现了该控制目标。两个高剂量组的绝对A1C值分别下降了2.4%和2.0%，显著高于真实值1.2%。两个高剂量组的体重分别减少了11.3公斤和8.7公斤，而真实度仅减少了2.7公斤。当然，副作用的发生率高于真实性。据我目测，1.5 mg Trulicity相当于5 mg LY3298176。礼来将开始一项名为SUPPORT的三期临床研究，继续研究这种药物。

糖尿病和肥胖症是目前威胁人类健康的最大疾病。它们伴随着许多其他慢性病，是笑脸杀手。目前，市场上有十几种降糖药物，但只有SGLT2抑制剂和GLP激动剂显示出心血管疾病的益处，许多患者即使联合使用A1C也不能有效控制，因此仍然非常需要一种真正有效的糖尿病新药。但是现在糖尿病市场非常拥挤，一线二甲双胍和二线胰岛素之间的空是有限的。文迪雅事件后，FDA要求所有新药都要进行心血管安全性测试，而随着多种SGLT2抑制剂和GLP激动剂显示出心血管益处，新药不仅要安全降低血糖，还要显示出心血管益处，这已经不够了。所以，虽然全世界有几亿糖尿病患者，但是挤入这个市场的成本非常高，进入后的空有限。

GIP和GLP都是胃肠道分泌的促进胰岛素分泌的激素，称为胰岛素分泌。一般人认为胃肠道只是厨房，负责加工食物，但胃肠道其实是最重要的内分泌器官。胃肠道分泌的许多激素对能量代谢非常重要，如ghrelin。十几年前，人们发现胃结扎术不仅可以减肥，还可以快速治愈糖尿病。很多人在减肥前血糖正常。现在，人们认为这与胃肠激素有关，包括GLP分泌的变化。另一个说明胃肠道重要性的观察结果是口服葡萄糖比注射更有效地刺激胰岛素分泌，这也可能与GLP分泌有关。

虽然GIP和GLP是两个主要的矛盾点，但前者远不如后者有名。因为糖尿病患者对GIP有耐受性，即使GIP高于生理水平，降糖作用也很小。然而，GLP不同，大多数糖尿病患者对GLP仍然很敏感。GIP和GLP之间的关系类似于另外两种重要的激素胰岛素和瘦素。糖尿病患者对胰岛素敏感，但肥胖患者对瘦素耐受。因此，虽然GLP已经成为最重要的降血糖药，但GIP的发展非常缓慢。现在有一种理论认为血糖降低到一定程度就可以恢复对GIP的敏感性，这是这种双激动剂的设计依据。LY3298176主要是GIP的氨基酸序列，也是利用脂肪酸作为GLP药物修饰手段来延长半衰期。

包括DPP4在内的GLP药物的主要优点之一是血糖依赖于降低血糖，因此低血糖事件很少发生，并且在今天的试验中没有发现低血糖事件。在诺和诺德的somaruptide之前，Trulicity很厉害，差点把当时的市场老大Victoza搞垮。然而，在去年临床实践的第三阶段，它受到了索马鲁肽的沉重打击，A1C和体重都减轻了。目前，半索马鲁肽的口服给药已经接近市场，因此Trulicity面临巨大压力。今天，LY3298176数据给了礼来一个喘息的机会。该股上涨4%，诺和诺德下跌7%。不过这种化合物副作用还是比较大的，我估计最后最高15mg的剂量也不会用了。加入GIP函数对CV的影响未知，可能成为决定结局的关键因素。

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