神经性头疼最好的药 神经综述：药物过度使用性头痛的治疗

根据2013年全球疾病负担调查结果，药物过度使用性头痛(MOH)的发病率占全球普通人群的1%-2%，约占慢性日常头痛患者的11%-70%。世界上约有6300万MOH患者，MOH在全世界所有疾病的生命损失年度排名中排名第18位。虽然其他原发性头痛也可发展为MOH，但MOH通常是在进行性偏头痛的基础上服用更急性的镇痛剂引起的。在一些欧洲国家，已经证明MOH对患者的影响大于偏头痛和紧张性头痛。研究表明，每个MOH患者的年平均经济负担是偏头痛患者的3倍，紧张性头痛患者的10倍。世界各地过度使用的镇痛药种类不同，主要根据当地的医疗、社会和经济因素而变化。当然，非甾体类镇痛药仍然是世界上最常用的镇痛药，曲坦类药物在发达国家的使用比发展中国家多。麦角胺的使用在世界范围内已经减少，尤其是在美国和欧洲。MOH是一种难治性慢性头痛。世界上关于MOH的研究很多，国内专家也对其临床特点和治疗进行了探讨。他们大多倾向于希望在对其发病机制已有认识的基础上，有更统一的方案来解决所有问题。显然，在早期，临床实践中很难实施先戒毒后防治MOH患者的方法。近年来，世界各地的专家在卫生部的防治工作中取得了一些进展，如健康教育、停药和防治等。程序方法取得了一定的效果，但还不够完善。随着疼痛科学和心理学的快速发展，有必要考虑慢性MOH的机制是否涉及神经性疼痛、心因性疼痛等。因此，在许多治疗方法中可以找到相对独立的治疗方案。

一、卫生部的定义

2013年，国际头痛学会(MCIHS)头痛分类将头痛分为一级和二级。原发性头痛是指没有其他已知原因的特发性疾病，继发性头痛被认为是继发于其他疾病或外部因素(如创伤、手术、有毒物质或药物的影响或感染)。委员会对卫生部的定义是:在原发性头痛的基础上，患者每月定期服用一种或多种对症镇痛药物10天或15天以上(视所用药物种类而定)，连续服用3个月以上。对于简单镇痛药，每月服用天数大于等于15天。曲坦、麦角胺、阿片类药物和复合镇痛药每月应服用10天以上。过度使用是指一种药物的使用天数，而不是每种药物的剂量。根据《国际头痛疾病分类》第三版中卫生部的诊断标准，ICHD-3β不需要停药试验和随后的头痛症状改善来确定过度使用药物是头痛的原因。卫生部的风险因素包括:女性、共病、既往疼痛和药物过度使用以及与生活方式相关的风险因素。大多数女性患者患有偏头痛、紧张型头痛或两者兼而有之，并且大多数人在40-45岁时过度使用药物。目前国外有少数学者质疑MOH的概念。他们认为现有的证据不足以证明过度使用药物和频繁头痛之间的关系。相反，他们认为过度使用镇痛剂是头痛控制不佳的表现，而不是头痛进行性恶化的原因。然而，大多数学者同意卫生部的概念。

二、卫生部的分类

2013年，ICHD根据过度使用的药物将MOH分为多种亚型，根据MOH使用的镇痛药物的类型、病程及伴随的情绪障碍，有学者认为可分为复杂MOH和简单MOH。复杂MOH有以下标准:MOH患者有一年以上病史，使用阿片类镇痛药，镇痛药种类不止一种，精神疾病并存，停药失败。相反，单纯MOH患者的病史短于一年，过度使用非阿片类、非巴比妥类和不含咖啡因的镇痛药，无并存精神疾病，无药物性头痛复发。目前，国内外对复杂MOH的研究很少。

三、心理健康与焦虑和抑郁的关系

MOH与精神疾病有关，最常见的是焦虑和抑郁。研究发现，以紧张性头痛为主要头痛的莫氏病患者的精神疾病发生率较高。Bendtsen等人发现，焦虑、抑郁等情绪障碍是由严重头痛引起的，而不是MOH患者的人格障碍。MOH患者的重度头痛、抑郁、焦虑症状可以通过结构性治疗，即戒除药物和持续服用可选择的预防药物而明显减轻。Bottiroli等人的研究结果表明，MOH的成功治疗对改善抑郁和焦虑症状有显著影响。抑郁和焦虑的基线水平不能预测患者6个月后的结局，但抑郁和焦虑的持续是消极结局的危险因素。他们比较了停药治疗前复发患者和非复发患者的基本情况，发现复发患者中诊断为抑郁症的人数高于非复发患者，差异有统计学意义，但两组焦虑评分无显著差异。作者认为抑郁和焦虑的减少来自于禁欲和预防性用药本身。这也表明，情绪障碍是由严重头痛引起的，而不是患者自身稳定的特征。这一发现似乎表明，程序治疗也可以间接扩展到心理层面。然而，其他莫氏病患者对程序化治疗反应不佳，这更可能是复杂的莫氏病。抑郁和焦虑的共存使他们对慢性头痛的程序化治疗反应迟钝。这个复杂的MOH可能更需要精神治疗。基线情绪障碍的评估，尤其是抑郁水平，可能为评估戒断治疗的结果提供关键信息。因此，在卫生部程序性治疗随访后的6个月甚至更长时间内评估情绪障碍非常重要。事实上，这部分对药物方案治疗反应不佳、6个月内持续抑郁的MOH患者，应该给予多学科综合治疗，因为他们可能代表了一组与慢性头痛和抑郁密切相关的疾病。与程序化治疗有反应的患者相比，未能停止过度用药的患者有更多的病态心理和人格特征。博蒂罗里和其他研究人员建议将这些人称为“特殊护理人员”，因为他们可能代表一个具有挑战性的卫生部群体。

第四，卫生部的待遇

1.健康教育

国外有大量文献报道，采用简单的健康教育告知患者频繁使用急性镇痛药、慢性头痛与MOH的关系，旨在充分发挥患者的主动性，更积极地参与治疗，减少急性镇痛药的摄入。对于部分MOH患者来说，简单的健康教育告诉MOH精髓，可能足以让一些过度使用的药物停止。在一般人群中，简单的健康教育作为干预手段，可以改善慢性头痛和药物过度使用引起的头痛。最近，Kristoffersen等人证实，在对46例MOH患者进行简单健康教育的基础上进行短暂干预后，头痛时间减少了30.5%，镇痛药的使用减少了50.4%，其中只有5例患者使用了预防性药物。Rossi等人发现，92.1%的单纯MOH和65.3%的复杂MOH在2个月后能够停药，在短期随访中，单纯健康教育结合戒断药物，80.3%的单纯MOH和57.1%的复杂MOH的头痛频率降低了50%以上。因此，他们建议简单的健康教育应该是卫生部程序化治疗管理的第一步。

2.戒掉过度使用毒品

戒断治疗主要是放弃最初导致MOH的药物，包括完全直接戒断和逐渐戒断两种方法。对于MOH患者来说，戒断治疗是否能改善头痛已经有很多讨论。Munksgaard等人已经表明，结构化禁欲计划对之前治疗失败的卫生部非常有效。奥勒森认为，避免过度使用药物是治疗卫生部最重要的任务。Zeeberg等人认为几乎所有的MOH患者都受益于戒断治疗。戒除药物过度使用后，约有一半的MOH患者头痛症状得到直接改善，而另一半此前未服用预防药物的患者在戒断后对预防药物产生了新的作用。Kristoffersen等人的研究数据表明，急性镇痛药摄入减少越多，每月头痛天数减少越多。大多数学者认为停药后头痛有所改善。目前尚无证据表明应选择直接或逐步停药，但多数专家认为直接停药(非苯二氮卓类和巴比妥类)优于4-6周内逐步停药，对于苯二氮卓类和巴比妥类的过度使用，建议逐步减量。根据用药类型、头痛程度和时间、是否有共病(即单纯或复杂MOH)，有可能在医院或门诊停药。2011年《欧洲神经病学杂志》为卫生部专家组出版了指南，作者总结如下:“停药治疗的类型(住院、门诊、仅建议)一般不影响治疗的成功率和复发率”(A级建议)。对于服用麦角胺、曲坦、对乙酰氨基酚、阿司匹林等非甾体类镇痛药的患者，多数头痛专家建议门诊放弃用药。对于不能完成门诊停药，或有精神情绪障碍(严重焦虑或过度使用苯二氮卓类、巴比妥类药物)的患者，多数专家建议住院停药治疗。Diener等人研究表明，在不放弃药物的情况下，托吡酯和肉毒杆菌毒素A对某些伴有慢性偏头痛的MOH患者仍然有效。因此，他们认为没有必要放弃过度使用药物。

3.急性期对症治疗

大多数患者在停药后第二天至第十天出现戒断症状。最常见的戒断症状是初始头痛，伴有恶心、呕吐、心动过速、低血压、睡眠障碍、焦虑和紧张。头痛停药的持续时间因药物不同而异。服用曲坦的患者最短持续时间约为4天，服用麦角胺的患者约为7天，服用止痛药的患者约为10天。因此，戒断症状的持续时间和严重程度与滥用药物的类型有关。戒断性头痛可以用有限的以前未使用的止痛药或对症治疗，包括非甾体类、激素类、苯二氮卓类镇静剂等。根据文献报道，当重度MOH正在进行戒断时，在戒断后前5天的戒断性头痛治疗中，每天使用甲基强的松龙(500mg iv)、对乙酰氨基酚(4g iv)和安慰剂(生理盐水iv)。发现前5天各组戒断性头痛明显减轻，但各组戒断性头痛发生频率无显著差异。对于偏头痛的急性发作，大多数专家建议使用非甾体类镇痛药或曲坦。在药物过度使用停药的急性期，应服用不同种类的止痛剂以防止过度使用。目前还没有关于急性期使用症状性镇痛药的最小剂量的研究，这不仅可以降低再次过度使用的风险，还可以减少药物的副作用。国内外大多数专家建议急性期每周服用症状性镇痛药少于两次。因此，面对急性戒断性头痛，应密切监测症状性镇痛药的剂量。部分患者在停药期间出现焦虑症状，需要使用抗焦虑药物，但应避免一周以上。

4.开始预防性治疗

目前国内外专家认为，开始使用预防药物可以有效降低头痛的频率和程度，但在戒断初期应立即添加预防药物，或者在戒断成功后没有循证医学的证据，多数专家支持前者。Munksgaard等人将MOH患者分为A组和b组，经过一年的密切随访，证明停药有效降低了头痛的发生频率。A组在停药第一天立即添加预防用药，随访第12个月仍有88.9%的患者使用预防用药。B组患者在戒断后预防性用药延迟2个月，56%的患者在第12个月使用。B组使用预防药物的比例明显低于a组，因此作者建议，戒断药物后延迟使用预防药物，可以减少预防药物的使用，避免资源的过度浪费和药物的副作用。但许多MOH患者在开始预防性用药前或开始预防性用药前，因头痛而放弃治疗，恢复以前服用镇痛药物的行为模式。因此，在戒断初期开始预防性用药，可以有效防止MOH患者恢复之前服用镇痛药的行为。一项多中心、跨国治疗研究表明，通过停药和预防性治疗，可以有效减少MOH患者每月的头痛时间和镇痛剂摄入量。根据原发性头痛的类型，既往治疗的有效性和副作用，是否存在情绪障碍等共病，应同时开始使用预防药物和戒断药物。与原发性头痛的类型相比，可选择的预防药物包括托吡酯和丙戊酸钠、氟桂利嗪、钙通道阻滞剂、普萘洛尔、三环类抗抑郁药、阿米替林、肉毒杆菌毒素A等。Sandrini等人在一项为期12周的多中心、平行、双盲、随机、安慰剂对照观察中，对过度使用肉毒杆菌毒素A预防和治疗头痛的治疗效果进行了观察，结果显示，与安慰剂相比，主要终点(头痛天数)和次要终点(急性镇痛药物摄入量、镇痛药物服用天数、头痛强度和残疾评分)显著降低。但对于一般MOH患者的预防性治疗，A型肉毒毒素与安慰剂在主要终点无显著差异，但次要终点降低，差异有统计学意义。目前还不知道各种预防药物的最小有效预防剂量，也不知道各种预防药物对MOH患者的确切疗效，也不知道联合使用预防药物是否优于单用。

显然，预防性治疗还应包括有效治疗MOH的共病，如焦虑和抑郁。焦虑抑郁患者表现出疼痛和睡眠障碍的躯体化症状是共识，这无疑会与头痛形成恶性循环。同样，很多报道提示慢性头痛患者的痛阈降低，这也要考虑除了心理问题外是否存在神经性疼痛。国内学者使用普瑞巴林有效治疗MOH。这些证据为临床治疗策略提供了多层次的思路，这可能是目前相对简化的手术无法解决难治性MOH的原因之一。

5.非药物治疗

非药物治疗包括枕神经阻滞、枕神经刺激、针灸治疗、心理治疗等。国外研究表明，非药物治疗可以帮助MOH患者减轻头痛负担，减轻头痛频率和程度。

动词 （verb的缩写）预测和重现

克里斯多佛森等人认为，过度使用的药物不能有意义地预测戒断治疗的结果。Munksgaard和其他人发现，过度使用曲坦和复合镇痛剂的MOH患者在治疗后的效果优于过度使用简单镇痛剂和非甾体类药物的患者。患者在基线水平长期头痛，频繁使用镇痛药，停药成功率低。据报道，MOH患者在禁欲的长期随访中复发率较高，随访一年后MOH复发率为20%-40%。密切随访和多学科教育(内科医生、理疗师、心理医生、护士)一年内复发率较低，随访4-6年复发率为40%-60%。影响复发的两个重要方面是:一是原发性头痛的类型(紧张性头痛或偏头痛合并紧张性头痛复发率较高)；第二，定期服用镇痛药的时间。与过度使用其他药物的MOH患者相比，过度使用曲坦药物的复发率较低。

不及物动词总结

任何原发性阵发性头痛的患者都可能发展为MOH，因此原发性阵发性头痛患者是MOH的高危人群。因此，迫切需要提高原发性头痛患者和专业人员对药物过度使用所致头痛的认识，避免过度使用镇痛药物。应完全避免使用含有巴比妥类、咖啡因、可待因和地西泮的复方药物，以及复方镇痛药。MOH是可以预防和治疗的。限制任何可以治疗原发性头痛的急性镇痛药的摄入是预防MOH的有效方法。治疗MOH可以减轻社会经济负担，提高患者生活质量。考虑到急性头痛的治疗方法可行的证据和过度使用药物的全身毒性，Chiang等人建议，最好的治疗方案是停止过度使用药物并添加预防药物。需要注意的是，在成功戒除药物过度使用后，原发性头痛并未治愈，这就要求我们的观念从头痛的急性药物治疗转变为头痛的预防。合理的预防性治疗是防止偏头痛等原发性头痛转为MOH的重要措施。在预防性治疗中，伴有焦虑和抑郁或神经性疼痛的患者应考虑个体化治疗策略。

中国疼痛医学杂志，2018年10月，第24卷，第10期