索玛 | 撼索玛鲁肽难

梅中医原

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在刚刚结束的美国糖尿病协会年会上，宣布了一些重要糖尿病药物的晚期临床试验结果。诺和诺德的口服索马鲁肽似乎成为糖尿病领域的巨人。在PIONEER2试验中，每天一次的口服SOMA在HbA1C和体重减轻这两个主要指标上击败了礼来公司的SGLT2抑制剂Jardiance。与PIONEER4中每天注射一次的利拉鲁肽相比，每天口服一次的SOMA没有表现出劣势。此前，SOMA还在三期临床实践中击败了默克公司的DPP4抑制剂Januvia。该产品于今年3月提交上市申请，因优先审批资格，预计本季度上市。主要竞争对手礼来每周注射一次GLP激动剂Trulicity，在大规模试验Lilly中使心血管疾病的风险降低了12%，但这并不乐观，因为它低于投资者20%的预期，收入主要来自中风。另一个重要产品，GIL/GLP双激动剂替雷帕肽，大剂量疗效好，但副作用大，似乎很难撼动SOMA的顶级地位。SOMA的最高销售额估计为50亿美元。

药物来源分析

虽然今年的ASCO被认为是小的一年，但与ADA相比，它仍然是一个新的机制。主要原因是糖尿病药物多，投入太多，显示不出优势。安全降血糖是不够的。它需要体重、心血管甚至其他好处来刺激投资者。我粗略地看了一下ADA的主要进展，并没有什么令人兴奋的新东西。特普利珠单抗是一种CD3抗体，在高危人群中使1型糖尿病发病延迟了2年，这是一个意想不到的进展，但也引起了很多质疑。GLP的竞争是主要关注的问题之一。

GLP是一个相对较老的目标。第一种药物Byetta从2005年开始上市。15年来，群殴主要集中在优化降血糖和减肥两大主要治疗效果，以及使用的方便性。Byetta一天要注射两次。后来诺和诺德开发了每天注射一次的利拉鲁肽，获得了降血糖和减肥的双重标签，成为历史上第一款减肥的注射药物。后来，AZN、礼来、葛兰素相继开发了一周一次的Bydureon、Trulicity、Tanzeum，特别是Trulicity，愈演愈烈，很快侵占了维托扎的地盘。坦琴看到情况不好，提前退出了市场。SOMA虽然不是最敏捷的，但是现在效果更好了。注射版(商品名Ozempic)在前年的面对面测试中击败了Trulicity。奥森皮克在CV测试中降低了26%的CV风险，口服SOMA也降低了21%的CV风险，优于刚刚公布的12%的真实性。口服多肽药物一直是技术障碍。索玛有望成为第一种口服GLP药物，它使用一种叫做SNAC的辅助物质来提高当地的酸碱度以避免降解。

礼来公司的主要应对策略之一是其GIP/GLP双激动剂替雷帕肽。GIP和GLP都是促进胰岛素分泌的胃肠激素，称为胃肠胰岛素分泌。但糖尿病患者对GIP有耐受性，因此单独使用GIP激动剂的降糖效果不显著。去年，tirzepatide在第二阶段临床试验中显示出很高的降血糖和减肥活性。高剂量组(15mg)HbA1c下降2.4%，体重下降11.3kg，但该剂量副作用大，12周后停药率高达32%。但是这个剂量的疗效太吸引人了，所以礼来希望通过滴定(从低剂量逐渐增加剂量)来减少副作用。昨天宣布的临床实践第二阶段使用了两种不同的节律剂量增加方法，将停药率降至4%以下。可惜疗效似乎下降，HbA1c下降2%左右，体重下降5.5 kg左右。另一个滴定方案将用于替雷帕提的三期临床试验，是否能找到更好的疗效/副作用窗口仍有待观察。当然，礼来也在研发稍微低一点的剂量(10mg)，可能是商业上最可行的剂量。

当然SOMA也有胃肠道不良反应，PIONEER7试验停药率为9%。SOMA口服生物利用度很低，估计在1-2%左右，所以成本比注射版高。另外，SOMA需要空口服6小时，用药后空口服半小时。虽然比注射强，但也是不方便的因素。即使有这些不利因素，其他GLP药物也难以撼动口服SOMA的领先地位。至于同一个GLP，很难解释为什么SOMA最终全面胜出，可能是诺和诺德优化了耐心或者运气。理论上GIP的疗效可能会有很大的提高，但大多数药物不要只看疗效，还要看治疗窗。仅针对晚期癌症、糖尿病等最致命的疾病，以副作用换取疗效是可行的，而糖尿病有十几种药物，安全性要求高得多。

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