国产新型抗癌药 首次出海

2013年至2017年，中国抗肿瘤药物市场规模稳步增长，从834亿元增长到1394亿元，占中国医药市场的8.4%至9.7%。据Jost的Sullivan咨询公司预测，2022年至2030年中国抗肿瘤药物市场年均复合增长率约为12.1%，2022年和2030年抗肿瘤药物市场销售额可分别达到2621亿元和6541亿元。

最近中国自主研发的一种抗癌药在朋友圈和微博上筛选。长期以来，我国上市的原抗癌药物主要依靠进口。如今，这种“只进不出”的局面被打破了。近日，百济神州公司宣布，BTK抑制剂泽布替尼已获美国食品药品监督管理局批准，用于治疗之前至少接受过一次治疗的成年套细胞淋巴瘤患者。至此，“该药成为中国本土企业自主研发并经FDA批准的首个抗癌新药，实现了中国新药原创研究的‘零突破’。”百济神州公司总经理兼总裁吴博士说。

接受治疗的患者的肿瘤消失或缩小

淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的一组恶性肿瘤，是世界上生长速度最快的恶性肿瘤之一。在目前已知的70多种淋巴瘤亚型中，套细胞淋巴瘤的发病率约占常见非霍奇金淋巴瘤的2%-10%，男性发病率高，中位年龄为60岁。这种疾病是侵袭性的，中位生存期只有3-4年。确诊后，套细胞淋巴瘤已经扩散到淋巴结、骨髓等器官。

“套细胞淋巴瘤通常对初始治疗反应良好，但最终会恢复或停止反应，癌细胞会继续生长。这是一种威胁生命的疾病。”美国食品和药物管理局药物评估和研究中心肿瘤办公室代理主任理查德·帕泽德说。

泽布替尼是布鲁顿酪氨酸激酶的小分子抑制剂，由百济神州公司研究团队自主研发。BTK是B细胞受体信号通路的关键成分，在许多白血病和淋巴瘤患者的癌细胞中经常被异常激活。因此，抑制BTK活性和切断这一信号通路已成为许多新型抗癌药物的研究重点。

据百济神舟高级副总裁、百济神舟全球研究/临床运行/生物统计与亚太临床开发负责人王来博士介绍，与第一代BTK抑制剂相比，泽布替尼的实验数据表明其具有良好的靶向选择性和完全持久的BTK抑制作用。

"泽布替尼被批准受益于两项临床试验的有效性数据."王来说，其中一项是由北京大学肿瘤医院淋巴瘤科主任朱军主持的治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤的多中心二期临床试验。结果表明，在套细胞淋巴瘤的临床试验中，84%以上接受泽布替尼治疗的患者获得了整体缓解，即84%的患者肿瘤消失或缩小，平均缓解时间为19.5个月。另一个是在澳大利亚进行的一期临床试验，证明该药不仅对中国患者有效，对其他患者也有效。

FDA官网显示，泽布替尼常见副作用为抗感染白细胞、血小板、血红蛋白下降、呼吸道感染、皮疹、淤青、腹泻、咳嗽。因此，在治疗过程中，应监测患者的出血和感染迹象，以及血细胞减少和心律失常的症状。FDA建议患者在服用西布替尼期间使用防晒霜，因为有患包括皮肤癌在内的其他恶性肿瘤的风险；建议育龄妇女服药时避免避孕，孕妇或哺乳期妇女不宜服药，因为可能对发育中的胎儿或新生儿造成伤害。

这种新药是用这种方法“提炼”出来的

据王来介绍，泽布提尼出生于北京昌平的百济神州R&D中心。2012年7月，研究团队正式成立BTK发展项目。经过一系列筛选和测试，最终候选化合物从500多个化合物中选出，编号为BGB-3111，这意味着百济神舟建立后制造的第3111个化合物。

王来说，第一代BTK抑制剂布洛芬有多个靶点，即对多种酶有抑制作用。“但我们发现，在动物实验中，疗效取决于BTK，与其他激酶抑制剂无关。”

“在项目开始时，我们的目标非常明确，我们必须是一种具有高选择性和非常具体的目标抑制的化合物。通过优化分子结构，希望最大限度地提高BTK靶的特异性结合率，最大限度地减少脱靶现象，从而降低不良反应的发生率。同时，通过一系列的工艺改进，努力实现药物在体内更好的吸收。”百济神舟高级副总裁、百济神舟化学研发负责人、泽布替尼主要发明人之一王志伟博士说。

2014年，泽布替尼在澳大利亚正式进入临床阶段，同年8月，全球首个患者接受给药。2019年1月，泽布替尼被FDA授予“突破性治疗认证”，成为第一个获得认证的中国本土抗癌药物。8月，FDA正式受理泽布替尼新药上市申请，并授予其优先审查资格。

吴表示，针对这种新药的美国业务团队已经建立并接受了培训，美国患者很有可能在今年内使用这种药物。

据FDA官网介绍，“突破性治疗认证”旨在加快治疗严重或危及生命疾病的新药研发和审查。相关企业一方面可以享受快车道待遇，另一方面FDA也会加强指导。此外，泽布替尼被授予“孤儿药”称号，这是FDA为鼓励开发治疗罕见疾病的药物而设立的。

《科技日报》记者了解到，为了加快新药审批和上市，FDA除突破性治疗外，还建立了快速通道、优先审查、加速审批等四大加速机制。快车道是促进治疗重大疾病的新药研发。比如，通过加强FDA审核人员与新药研发人员的沟通，FDA审核人员可以在新药申报正式提交前审核一些数据，从而加快审批速度。优先审查可以将新药审批时间从标准周期的10个月缩短到6个月。为了加快审批，用临床试验的中间指标代替临床终点指标，从而缩短了临床试验所需的时间。

本月将进行国内生产审核

泽布替尼不仅申请在美国上市，还在中国提交了申请。在百济神州最近召开的两次新闻发布会上，无论是药品开发商还是企业管理者都对中国的药监改革大加赞赏。

“2016年之前，前中国食品药品监督管理局药物评估中心评估一种药物所需的时间平均超过900天。到2018年，平均时间超过300天，缩短了近三倍。”哈尔滨血液肿瘤研究所所长、中国临床肿瘤学会理事马军教授说。

效率的提高归功于中国药品管理的重大改革。近年来，中国医药产业加快转型升级，尤其是在医药改革和医疗改革的优惠政策推动下，医药产业出现了一波创新浪潮。“2015年以来，中国不断深入的药品审批制度改革和医疗保险支付制度改革，为地方新药取得历史性突破创造了良好的宏观环境。”吴表示，中国加入国际人类用药注册技术协调会议，实现数据互认，也具有重要意义。2017年，中国药品监管当局加入ICH，成为全球监管机构的第八名成员。他们正在逐步参与和指导国际药物注册规则的制定，推广安全有效的创新药物，早日满足国内外患者的临床药物需求。

“没有中国的医疗改革，就没有今天的泽布提尼。”吴对说道。

据悉，百济神舟于2018年8月和10月向国家药品监督管理局提交了治疗复发或难治性套状淋巴瘤和复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的新药上市申请，均纳入优先审查渠道，有望尽快惠及国内当地患者。

百济神舟高级副总裁、百济神舟全球药事负责人严晓军透露，泽布替尼将于本月进行国内审核部门的生产审核。“如果不出意外，今年内通过国内审批。泽布替尼在中国获批后，将在位于苏州桑田岛工业园区的百济神州小分子药物生产基地实现商业化。