牛奶蛋白过敏症状 新生儿牛奶蛋白过敏

选自:《中国新生儿学杂志》，2018，33(6)

牛乳蛋白过敏(CMPA)是指机体对牛乳中某些蛋白分子的免疫反应，是新生儿期最常见的食物过敏疾病，其发病率呈逐年上升趋势。CMPA可以产生炎症因子和神经中毒化合物，从而影响中枢神经系统的发育并慢慢导致身体的功能障碍[1]。新生儿CMPA病的临床表现缺乏特异性，可涉及皮肤、消化道、呼吸道等系统，易与新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)和脓毒症混淆[2]。本文就新生儿CMPA的相关问题总结如下。

1.CMPA机制

牛奶中的主要过敏原是酪蛋白(包括α1、α2、β和κ酪蛋白)和乳清蛋白(包括α乳清蛋白和β乳球蛋白)，与大豆蛋白交叉过敏[3]。由于新生儿消化道粘膜尚未成熟，消化液分泌不足，肠壁通透性高，容易对外源蛋白产生过敏反应。

研究表明，少量的牛奶蛋白也可以通过母乳传播使儿童过敏，因此CMPA病[4]也可以发生在纯母乳喂养的儿童身上[4]。这种现象与出生后抗原再活化引起的过敏反应有关。纯母乳喂养的新生儿在出生后几天内服用普通配方奶，或因其他原因短期人工喂养出现过敏症状，说明即使母乳中存在免疫原性物质，对儿童免疫应答的启动仍需由异源蛋白触发。Faber等人[5]在2005年首次报道了一名早产儿在出生后数小时服用配方奶后出现过敏性肠炎，并推测其机制与宫内致敏有关。基于此，有一种观点认为羊水中的抗原诱发胃肠道反应；另一种观点与胎盘的抗原传递有关，但这些观点不能解释为什么第一症状只是胃肠道反应[5]。

新生儿CMPA的发生也与胃肠手术有关[6]。一方面手术破坏了胃肠道黏膜屏障，导致相关免疫反应的发生；另一方面，当新生儿出生后没有得到足够的喂养并且肠道菌群发育不良时，预防性应用抗生素会导致肠道菌群失调，还会导致CMPA病的发病率增加[6]。此外，手术前后营养供应不足、胃肠道理化环境的变化也与CMPA病的发生有关[7]。

二、CMPA的临床表现

新生儿通常在CMPA发病前一周有食用乳制品的历史[3]。母乳喂养的孩子可能会生病，因为他们的母亲吃乳制品。新生儿CMPA病的临床表现与婴儿相似，主要为胃肠道症状，部分伴有皮肤症状，如湿疹和过敏性皮炎，呼吸道症状少见。

根据不同的免疫机制，CMPA可分为三种类型:IgE介导的，非IgE介导的(细胞介导的)和混合IgE/非IgE介导的[8，9]。新生儿CMPA病主要是非IgE介导的或混合介导的，通常表现为乳汁减少、体重减轻、嗜睡、呕吐、腹胀、腹泻和便血[10]。

(a)非IgE介导的

多为迟发性过敏反应，主要表现为迟发性或慢性发作(2小时后发作)，如小肠结肠炎、直肠炎、肠道疾病等。新生儿相关病例报告逐渐增多，预后相对较好[11，12]。

1.小肠结肠炎:

比较少见，主要表现为急慢性呕吐、腹泻、腹胀、便血，伴有嗜睡、休克、生长受限，一般无皮肤和呼吸道症状，易与NEC、败血症等混淆。，但抗感染效果不好，忌奶后症状可迅速缓解[13]。急性呕吐患儿临床表现严重，多为间歇性接触过敏原刺激，可引起大量呕吐，甚至脱水、昏迷等。服用牛奶蛋白1 ~ 3小时后。患有慢性呕吐的儿童经常因频繁接触过敏原刺激而出现间歇性呕吐、腹泻、脱水和生长受限[14]。

2.直肠结肠炎:

相对良性的发育过程是新生儿食源性过敏性腹泻的最常见原因，其中约50%在母乳喂养的婴儿中发现[14]。主要表现为腹泻、血便、粘液便，一般无呕吐、休克和生长受限[15]。内窥镜检查显示嗜酸性粒细胞浸润，可以是部分或弥漫性的。去除过敏因素后，儿童的症状通常在3天内缓解，少数可能需要2周。

3.肠道疾病:

主要表现为慢性腹泻、低蛋白血症引起的水肿、体重增加不满意以及呕吐和腹胀[15]。

(2) IgE/非IgE混合调解

多为迟发性过敏反应，主要表现为迟发性或慢性发作，如嗜酸性胃肠炎、嗜酸性结肠炎等。由于涉及的肠道不同，轻度病例可能表现为慢性腹痛、呕吐和吞咽困难，重度病例可能为体重减轻、贫血和营养不良[8]。

三.CMPA诊断

新生儿CMPA的诊断应结合家族史、临床表现和体格检查。排除感染和外科疾病后，应进行诊断回避试验。症状消失后，应进行口腔挑战试验以确认诊断。辅助检查包括皮肤点刺试验(SPT)、特异性IgE测定、特应性斑贴试验(APT)、嗜酸性粒细胞计数等。

(a)诊断回避试验

当CMPA被怀疑，牛奶回避试验可用于初步筛选。立即避乳3 ~ 5天的儿童，延迟避乳1 ~ 2周的儿童，慢性腹泻、生长缓慢等胃肠道症状2 ~ 4周的儿童[16]。母乳喂养的孩子可以继续母乳喂养，但是母亲应该避免牛奶和奶制品，包括酸奶、奶酪和黄油。直系母亲回避3 ~ 6天，晚育母亲回避14天。如果症状没有改善，可以排除CMPA，应避免其他过敏食物或儿童是否对内源性人类抗原过敏，应改变配方喂养[17]。如果症状改善，母亲应该避免服用牛奶和奶制品，直到挑战测试呈阴性。在回避期间，儿童被给予大量水解配方奶粉(eHF)或氨基酸配方奶粉(AAF)。患有轻度至中度CMPA的儿童应该是eHF的首选。如果症状在2周内没有改善，可以用AAF替代。有严重过敏症状甚至危及生命症状的儿童应该是AAF的首选。严禁食用奶基配方奶等乳制品[8]。

(2)口语挑战测试

进一步的诊断需要口腔挑战测试[18]。如果孩子2周后没有受到刺激，则表明刺激试验为阴性，CMPA；可以排除；如果出现客观过敏症状，且症状与病史相符，表明激发试验呈阳性，则可诊断出CMPA。

(3)其他

1.标准贯入试验和特异性IgE测定:

这两种测试都可以筛查IgE介导的过敏。SPT阳性和/或血清乳蛋白特异性IgE升高，结合阳性回避试验，也可诊断CMPA病。

2.APT:

Dupont等人[19]回顾性选择了10例诊断为CMPA的早产儿，其胎龄为(31±2)周，消化道症状出现时间为(42±18)天。饲喂AAF后，所有消化道症状消失，SPT和乳蛋白特异性IgE试验阴性，7例APT试验阳性。本研究表明APT在非IgE介导的免疫应答诊断中具有一定的应用前景。然而，由于其特异性高、敏感性低、结果难以阅读和主观性强，其临床应用受到限制[11，16]。

3.嗜酸性粒细胞计数:

嗜酸性粒细胞是过敏性炎症反应中的重要细胞，CMPA病患儿的嗜酸性粒细胞计数通常增加。Imamura等人[20]报告了一名胎龄为33周的CMPA早产儿。出生时嗜酸性粒细胞计数高达7 404/ul，出生后无母乳喂养出现明显血便。但是，早产、感染、支气管肺发育不良、输血等。可引起儿童嗜酸性粒细胞增多，因此该检查不能作为重要的辅助诊断指标[21]。

第四，CMPA的待遇

诊断为CMPA的儿童应立即避免6个月或9 ~ 12个月的母乳喂养，IgE介导的严重立即过敏反应应避免12 ~ 18个月，并应给予低敏感性配方奶粉替代疗法，以确保生长发育所需的营养[22，23]。纯母乳喂养的儿童可以继续母乳喂养，但母亲应该避免牛奶及其产品。非纯母乳喂养的儿童根据症状选择eHF或AAF作为替代乳制品。

忌奶时间取决于儿童年龄、临床症状、是否由IgE介导等因素。研究表明，IgE水平与儿童过敏症状的持续时间有关。IgE水平低容易产生免疫耐受，IgE水平高预后差[8]。因此，对于非IgE介导的轻度症状儿童，4 ~ 6个月后应重复CMPA挑战试验，以避免因饮食回避时间过长而导致营养不良；但对于IgE介导的严重过敏反应，需要避开牛奶12 ~ 18个月，直到激发试验为阴性[8]。

(1) CMPA发生在母乳喂养的儿童身上

母乳喂养可以继续，但母亲至少要避免2周的牛奶和奶制品，部分儿童过敏性结肠炎的母亲要避免4周。如果母亲避免饮食对患有严重CMPA病的儿童无效，可以考虑选择流行性出血热或AAF。

(2) CMPA发生在配方奶粉喂养的婴儿

儿童应避免牛奶、乳制品和含有乳制品的辅食，代之以低敏感性配方奶粉。患有轻度至中度CMPA的儿童应首先考虑换成eHF，如果他们在2 ~ 4周内没有好转，应考虑换成AAF。

1.eHF:

普通牛奶蛋白经加热、超滤、水解形成二肽、三肽和少量游离氨基酸，大大降低了过敏原表位空之间的构象和序列，从而显著降低了抗原性，可作为轻中度CMPA病患儿的首选配方[24]。此外，在eHF中添加乳糖有助于促进钙和锌、镁等其他矿物质的吸收。乳糖还可以调节肠道菌群，促进有益菌群的生长繁殖。目前，不建议患有CMPA病的儿童避免摄入乳糖[25]。

2.AAF:

由游离氨基酸按一定比例制成，不含肽段，因此无免疫原性，不会引起过敏。但由于价格较高，适用于对eHF过敏，或有严重过敏症状并发低蛋白血症、生长缓慢或多系统受累，或对各种食物过敏的儿童[8]。

3.其他:

范登普拉斯等人[26]对40名患有CMPA病的儿童进行了为期6个月的随访治疗，结果显示，在喂以大米为基础的流行性出血热时，儿童的体重和身长理想地增加了。而且米制eHF口感比普通eHF好，没有过敏反应。已经证明，它可以用来治疗CMPA儿童[27]。然而，由于交叉过敏，部分水解配方奶或其他哺乳动物奶不应用于治疗CMPA病儿童。大豆基配方由大豆制成。由于部分CMPA病患儿对大豆蛋白过敏，且大豆蛋白营养成分不足，异黄酮含量高，因此CMPA不建议新生儿食用[28，29]。

5.CMPA的预测和预防

大多数CMPA病患儿预后良好，50%的患儿在1岁内可产生免疫耐受，85%至3岁的患儿可产生免疫耐受[30，31]。5岁后未出现免疫耐受的患者预后较差。

预防CMPA最重要的是保持母乳喂养4 ~ 6个月[8]。虽然母乳喂养减少了外界过敏原对儿童的刺激，不利于免疫耐受的早期产生，但母乳中的营养成分有利于促进胃肠粘膜的成熟，维持胃肠菌群的稳态，增强免疫调节能力，预防过敏[22，32，33]。Savino等人[34]最近表明，母乳还可以促进大脑发育，减少肥胖和2型糖尿病等晚期代谢疾病的发生。对于有过敏史的高危儿童，我们可以鼓励早期摄入过敏原，不仅可以预防湿疹、腹泻、便血等过敏情况，而且对儿童的生长发育没有影响[35、36、37、38]。研究表明，高危CMPA儿童早期应用pHF和eHF可有效预防过敏，而AAF没有过敏预防作用[39]。益生菌可以促进免疫系统和神经系统的发育，产生免疫耐受[40]。母亲在孕期或哺乳期使用益生菌，可以预防婴儿早期过敏。eHF和益生菌的组合可以预防一些过敏症状，如过敏性皮炎、复发性哮喘和荨麻疹[8]。