sorafenib 晚期肝癌的靶向药物和免疫治疗到底有多神奇？

中国是名副其实的肝癌国家。这里的肝癌是指原发性肝癌。世界上每年有一半以上的HCC新病例来自中国。我国肝癌发病率为37/10万。根据这一数据，中国每年新增肝癌病例40多万例。对于肝癌患者来说，通过手术彻底切除肿瘤无疑是唯一可能的根治方法。但由于肝癌发病隐匿，早期症状不明显，大部分人就医时都失去了手术机会，术后肝癌复发率也相当高。在这种情况下，可以选择的传统治疗方法包括介入、放疗或全身化疗，以及中药治疗。

肝癌一旦确诊，真的无法治愈吗？

在靶向药物出现之前，缺乏有效的肝癌治疗药物。2003年发表的一项研究分析了1996年至1998年中国10个省的3250名肝癌患者的临床资料。手术和干预的比例分别为46.3%和21.0%。系统治疗方法包括生物治疗和中药治疗，1年和3年生存率分别仅为37.3%和18.8%。然而，从这些数据来看，科学家和医生从未停止研究治疗肝癌的新药。特别是近十年来，各种肝癌靶向药物一直在进行临床试验并投放市场。特别是近1-2年来，几个新的靶向药物和新兴的免疫疗法重新燃起了我们治疗肝癌的希望。

永远不要放弃希望的努力

随着科学技术的发展，治疗HCC的靶向药物应运而生。目前，针对HCC的靶向药物主要包括表皮生长因子受体抑制剂、血管内皮生长因子受体拮抗剂、多靶点酪氨酸酶抑制剂、PI3K/Akt/mTOR信号通路、肝细胞生长因子受体抑制剂、转化生长因子β受体抑制剂等。

靶向药物有很多种，哪种有效？

首先，索拉非尼的出现无疑开创了肝癌靶向治疗的新时代

索拉非尼作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂的代表药物，自问世以来一直受到医生和患者的关注。夏普研究和东方研究两项国际III期临床药物研究证实索拉非尼对欧美和亚洲肝癌患者有疗效，并能在一定程度上延长晚期肝癌患者的生存期。索拉非尼是美国和中国CFDA FDA批准的首个用于晚期肝癌治疗的靶向药物。索拉非尼目前仍是晚期肝癌治疗的一线药物。

在GIDEON上市后随访研究结果中，来自39个国家的3371名肝癌患者接受了索拉非尼治疗。结果显示，肝功能较好的肝癌患者平均生存时间为13.6个月，其中国内338例肝癌患者中位生存时间为10.7个月。

SFDA批准定向药物营销

第二，在接下来的十年里，肝癌靶向药物一直停滞不前

靶向药物在其他肿瘤的治疗中取得了良好的效果，包括黑色素瘤、肺癌、结直肠癌、乳腺癌、白血病等恶性肿瘤。肝癌怎么办？在过去的十年里，科学家们对肝癌靶向药物进行了多次临床试验，但没有一次成功。水漂已经投入了大量的人力和财力。换句话说，十年过去了，还没有出现比索拉非尼疗效更确切或副作用更小的肝癌靶向药物。同时索拉非尼整体有效率不高，很多肝癌患者不仅无效，而且毒副作用大。

大多数抑制肝癌酪氨酸激酶的临床试验都以失败告终

第三，renvaltinib的出现打破了索拉非尼是唯一药物的现状。

2016年9月，日本学者发布了晚期肝癌患者E7080的二期临床研究数据。46例晚期肝癌患者的中位生存期为18.7个月，总有效率为37%，疾病控制率为78%。

2017年，一项涉及全球954名晚期肝癌患者的三期临床试验证实，利伐替尼比索拉非尼更有效，无进展生存期更长，总体生存期无差异。因此，根据研究结果，2018年3月在日本、2018年8月在美国和欧洲批准了来伐替尼治疗晚期肝癌。

药物是未来治疗癌症的希望

2018年9月5日，中国SFDA还批准酪氨酸激酶抑制剂作为单一药物，用于治疗以前未接受过系统治疗的不能切除的肝癌患者。其主要靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit和Ret。最常见的不良事件包括高血压、手足红肿综合征、食欲不振、蛋白尿等。

毫无疑问，除索拉非尼外，Ranvartinib是肝癌靶向药物的另一种选择

4.Regafini是索拉非尼的二线药物治疗

2017年4月28日，美国FDA批准瑞格列奈用于索拉非尼治疗的肝癌患者的治疗。瑞格列奈是索拉非尼的含氟药物，除了能抑制VEGFR1-3外，还能抑制多种癌症和肿瘤微环境，包括TIE-2、RAF-1、BRAFV600、KIT、RET、PDGFR和FGFR。每个激酶都是独立的。

药物研究和开发是一项费力又昂贵的工程

瑞格列奈的批准归因于一项全球性、多中心、随机、双盲、对照的RESORCE，该研究包括573名在索拉非尼治疗后进展的晚期肝癌患者，其中2/3的患者接受瑞格列奈治疗，1/3的患者接受安慰剂治疗。结果表明，与安慰剂+BSC组相比，里加非尼组的总体生存期延长了2.8个月，也就是说，在索拉非尼治疗无效的情况下，里加非尼可以延长晚期肝癌患者的生存期，疾病控制率也明显提高。

吉非替尼目前已在国内上市，其副作用与索拉非尼相似，包括高血压、手足皮肤反应、疲劳、腹泻等。

5.免疫疗法——PD-1/PD-1L重振了肝癌的研究热潮，结果令人惊讶

2017年9月23日，FDA批准接受索拉非尼治疗后的肝癌患者使用纳维马，标志着肝癌免疫治疗时代的到来。

一项涉及全球262名晚期肝癌患者的临床试验Checkmate-040显示，其中70%的患者以前接受过索拉非尼治疗，43名患者的肿瘤缩小了至少30%，64名患者的肿瘤停止进展，疾病控制率超过65%。

PD-1是现有免疫疗法的代表

6.其他尚未在中国上市的靶向药物

2018年11月16日，欧盟委员会批准卡波替尼作为曾接受索拉非尼治疗的晚期肝癌成年患者的二线治疗的单一药物。这是基于一项全球随机、双盲、对照的三期临床研究centers的数据，该研究在世界19个国家的100多个临床中心进行。共有773名曾接受索拉非尼治疗并可能接受过两次全身抗肿瘤治疗的晚期肝癌患者入选。结果表明，与安慰剂组相比，卡波替尼延长生存期2.6个月，差异有显著性。其靶点为MET、VEGFR2和RET信号通路。

新药研发之路一直在向前推进

总结

目前，以免疫治疗为核心的多种治疗模式的临床试验已在肝癌治疗领域广泛开展，尤其是PD-1联合拉米夫定的临床试验结果更令人鼓舞。相信随着临床经验的不断丰富，晚期肝癌的治疗将不再是无药可救。