陶恒 细胞色素P450：一种非常重要的药物代谢酶

张祥宁，白小贤，李，关晓畅，解放军306医院药剂科

品牌质量管理办公室编辑陶恒

药物-药物相互作用(DDI)是指两种或两种以上药物引起的物理或化学变化，以及这些变化引起的药效变化。了解药物相互作用可以为患者提供更好的药学监护，促进合理用药，最大限度避免不良反应。药物相互作用可以发生在药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程中，其中代谢相互作用约占40%。代谢相互作用主要与参与药物代谢的酶有关，其中以细胞色素P450(CYP450)为主，临床上90%以上的DDI是由CYP450酶活性的变化引起的。

一、CYP450酶简介

CYP450又称混合功能氧化酶和单加氧酶，在外源和内源物质的代谢中起着极其重要的作用。CPY450主要存在于肝微粒体，也少量分布于小肠、肺、肾和脑。之所以命名，是因为它能在还原态下与CO结合，结合后在450 nm波长处有最大吸收峰。

CYP450酶是临床前药物代谢研究的重要对象。参与药物代谢的CYP450主要属于CYP1、CYP2和CPY3家族中的7个重要亚型，其中CYP1家族中有3个亚型:CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1。CYP2家族是CYP450酶的最大家族，包括CYP2A、CYP2B、CYP2C、CYP2D和CYP2E亚家族，其中以CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1为主要亚型，对CYP2A和CYP2B的研究较少。CYP3包括CYP3A3、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7四种基因亚型，占肝脏CYP450总量的28.8%。CYP3是参与口服药物首过效应的重要酶系统。目前，研究的重点是

在CYP3A1和CYP3A4亚型中。

七种重要的CYP450亚型是常用的代表药物

CYP450亚型

代表一种药物

CYP1A2

咖啡因、氯氮平、普萘洛尔、茶碱、华法林

CYP2A6

他莫昔芬，利托那韦

CYP2C9

双氯芬酸，萘普生，甲磺酰腺，S-华法林，胺碘酮，氯沙坦，厄贝沙坦，氟伐他汀，罗苏伐他汀，西洛他唑

CYP2C19

奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、罗苏伐他汀、伏立康唑、华法林、氯吡格雷

CYP2D6

氯丙嗪、氟哌啶醇、氟伏沙明、美托洛尔、卡维地洛、右美沙芬、昂丹司琼、氯雷他定

CYP2E1

对乙酰氨基酚、乙醇、三氟溴氯乙烷

CYP3A4

红霉素、伊曲康唑、氟康唑、芬太尼、可待因、氟哌啶醇、卡马西平、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、非诺贝特、吉非罗齐、非洛地平、氨氯地平、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、泼尼松龙、环孢霉素、他克莫司、格列本脲、

第二，代谢相互作用

外源物质存在于人们的生活环境中(包括食物、药物等)。)，并通过与生物体接触进入生物体。在外来物质代谢相互作用的研究中，由于药物和食物在人们生活中的重要作用，药物相互作用和食物-药物相互作用的研究占据了主要地位。

药物对CYP450酶的作用:药物主要用作CYP450的底物、抑制剂或诱导剂。(1)酶诱导剂能增强药物酶的活性，加速自身或其他药物的代谢，降低药物的疗效，达不到治疗效果，占代谢相互作用的23%。(2)酶抑制剂可减弱酶活性，减缓自身或其他药物的代谢，增加血药浓度，占代谢相互作用的70%。药物对CYP450的抑制作用可分为三类:竞争性抑制、非竞争性抑制和自杀抑制。在以往的研究中，CYP1、CYP2和CYP3家族参与了95%的外源代谢活动。酶抑制剂可以削弱药物的酶活性，减缓药物本身或其他药物的代谢，占代谢相互作用的70%。因此，临床上重视酶抑制剂引起的相互作用。

细胞色素P450酶

基质

诱导物

剖】 降肌

CYP1A2

咖啡因、茶碱、普萘洛尔、利多卡因、普罗帕酮、维拉帕米、华法林、阿米替林、对乙酰氨基酚、三苯氧胺、丙咪嗪和氯丙嗪

奥美拉唑、利福平、苯妥英、苯巴比妥、卡马西平

氟伏沙明、依诺沙星、环丙沙星、罗红霉素、西咪替丁

CYP2C9

甲苯磺丁脲、格列本脲、那格列奈

乙醇、利福平、苯巴比妥、卡马西平

异烟肼、胺碘酮、氯霉素、保泰松、氟康唑、

CYP2D6

美托洛尔、右美沙芬、丙卡特罗、利多卡因、丙咪嗪、奋乃静、可待因、曲马多、美沙酮、氯雷他定、三苯氧胺、紫杉醇

奎尼丁、胺碘酮、普罗帕酮、氟西汀、氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普兰、苯海拉明、Binet。阿尔弗雷德，西咪替丁，利托那韦，右旋丙氧芬，塞来昔布

CYP3A4

红霉素、伊曲康唑、酮康唑、氯氮平、齐多夫定、环孢菌素、长春新碱、右美沙芬、硝苯地平、芬太尼、咪达唑仑、地西泮、利多卡因、奎尼丁、辛伐他汀、氯雷他定、地塞米松、多潘立酮、扑热息痛

苯巴比妥、乙琥胺、利福平、利福喷丁、卡马西平

克拉霉素、酮康唑、红霉素、伊曲康唑、氟西汀、地尔硫卓、环孢菌素、甲硝唑和西咪替丁

CYP1A2代谢的常见药物及其诱导剂和抑制剂

CYP1A2酶活性个体间差异较大，受非遗传因素影响，有明显的种族和性别差异。茶碱、华法林、咖啡因等CYP1A2代谢的药物，由于治疗窗狭窄，安全性较低。药物酶抑制剂可以减缓这些药物的代谢，增加其血药浓度，增加其不良反应。以上药物合用时，应考虑可能的相互作用，并酌情减少或更换其中一种药物。

CYP2C9存在遗传多态性，存在显著的种族和地区差异。基因突变会导致酶活性和代谢能力下降。中国人群中最常见的突变基因是CYP2C9 * 3，这也是酶活性下降的主要原因。CYP2C9的底物包括一些非甾体抗炎药、水溶性他汀类药物氟伐他汀和瑞舒伐他汀、抗高血压药氯沙坦和厄贝沙坦、抗心律失常药胺碘酮等。S-华法林主要通过CYP2C9代谢，因此华法林与胺碘酮、氟康唑等CYP2C9抑制剂联合使用时，应注意调整剂量。乙醇是CYP2C9的诱导剂，服用CYP2C9代谢的药物时应教育患者停止饮酒。

CYP2D6代谢的药物不仅有CYP450代谢的抗精神病药和抗抑郁药，还有一些镇痛药，如可待因和曲马多，以及β-受体阻滞剂如美托洛尔和卡维地洛。CYP2D6酶的特点是活性不受化学物质诱导，但能被抑制，奎尼丁是其最强的抑制剂。

CYP3A4被认为是参与口服药物首过效应的主要酶系统，也是药物相互作用的重要原因。据统计，约有150种药物是其底物，约占CYP450代谢的所有药物的50%。CYP3A4的底物中，阿托伐他汀、辛伐他汀等代谢受到抑制的药物可能会增加其肝毒性，应尽量避免与CYP3A4抑制剂或其底物联用。当环孢菌素、他克莫司等药物被代谢抑制时，可能会增强对免疫的抑制作用，增加不良反应。CYP3A4代谢的药物包括大环内酯类、钙拮抗剂和抗病毒药物。

食物对CYP450酶的影响:食物影响CYP450酶的重要机制是食物可以抑制或诱导细胞色素P450酶的活性和表达，最终体现为其代谢底物的药代动力学和药效学的变化，从而导致药物作用或毒性的变化。在日常饮食中，对药物代谢影响较大的食物如下。

CYP450酶代谢的主要食物

CYP450

剖】 降肌

诱导物

CYP1A2

葡萄柚、大豆、卷心菜、石榴和胡椒

吸烟、巧克力、烧烤食物、咖啡因、茶

CYP2C

石榴、大蒜、胡椒、卷心菜

生育酚

CYP2D6

胡椒，葡萄柚汁，卷心菜

烧烤食物，吸烟

CYP3A4

葡萄柚、大豆、杨桃、大蒜、红酒、人参和卷心菜

蜂蜜、乌龙茶、维生素

柚子是热带水果，也是CYP3A4的中间抑制剂。研究表明，葡萄柚汁可以影响二氢吡啶类钙拮抗剂如非洛地平、免疫抑制剂如环孢菌素A、HMG-CoA还原酶抑制剂如辛伐他汀、阿托伐他汀等的代谢。由于葡萄柚汁中的各种活性成分半衰期较长，在使用CYP3A4代谢的药物前应停用葡萄柚汁，停用药物后不应立即饮用葡萄柚汁。随着社会的不断发展，近年来食品中的添加剂种类越来越多，如抗氧化剂、防腐剂、香料等。、以及它们对CYP450酶代谢的影响尚未得到足够的研究。因此，研究食物对CYP450酶代谢的影响以及药物代谢的个体差异具有重要的临床意义。