cep 欧盟CEP认证辅导咨询｜CEP认证注册及周期｜CEP认证证书有效期

欧盟是中国原料药出口的重要贸易伙伴。2011年，中国向欧盟出口原料药54.8亿美元，占原料药出口总额的25%。维护这个市场很重要。

目前，中国对欧盟市场的原料药出口必须通过欧洲药品质量管理局(EDQM)的现场检验，才能获得CEP证书。根据EDQM官方数据，截至2011年12月7日，中国原料药企业已获得367项CEP证书，其中有效CEP证书335项，取消、暂停和过期CEP证书32项，企业不时被暂停和吊销CEP证书。2010年，EDQM对全球34家制造企业进行了现场检查，暂停16项CEP证书，取消8项，检查不合格率非常高。

对于中国原料药企业来说，成功通过EDQM的现场检验，有效避免CEP申请中的常见问题，快速申请CEP证书至关重要。针对企业存在的这些问题，医保商会与EDQM在陕西Xi联合举办了“2011年欧洲CEP认证操作实务专题培训会议”，帮助中国医药企业掌握申请CEP证书的文件编制和现场验证操作实务，提高中国医药企业的质量管理水平。

培训会议邀请了EDQM官员弗洛伦斯·贝努瓦-古约德博士和帕斯卡尔·普肯斯-伦瓦特博士。就欧盟原料药申报文件的要求、原料药现场检验程序的重大缺陷和更新、如何建立原料药杂质和残留溶剂的质量标准、如何准备CEP申请和重大缺陷、如何设置杂质规格和标准的案例分析、如何准备CEP申请的修订、如何准备现场检验和EDQM现场检验程序、认证申请的电子提交等提供培训和指导。，并回答企业实际操作中的问题。

文化教育申报文件应以何种格式提交

根据EDQM的要求，CEP文件通常以电子文件的形式提交。

电子文档提交的内容主要分为三个模块，即模块1、模块2和模块3。模块1主要包括申请表、后记、专家信息(如专家简历等。)及其他证明资料(如毒理学报告、CEP签字复印件等。)，通常以PDF格式提交；模块2主要包括质量概述(简称eQOS)，通常以EDQM网站上提供的PDF格式提交。模块3主要包括CTD的技术文档，通常以eCTD格式提交(参考EMA的指南文档“eCTD”-格式ASMFs文档的用户指南)。

电子提交格式可以是PDF、Nees或eCTD (CEP申请仅适用于化学物质，TSE申请不适用)。如果企业以PDF格式提交，则三个模块应以PDF格式分别提交。如果企业以NeeS格式提交，可以参考NeeS格式指南，该指南要求企业建立合适的目录表来说明CTD文件/目录结构；如果一个企业以eCTD格式提交，要求提交格式的结构与当前ICH M2 EWG的eCTD描述一致。对于向EDQM提交的任何欧洲技术设计书，应使用适当的确认(检查)工具进行技术确认，并应提供确认报告的副本。每个eCTD文件应有一个提交类型，包括组织描述、申请和程序，并应提供一封回复信，其中应回答每个模块或更新所需的所有问题。陈老师18575592846

对于中国API企业来说，他们的产品大部分是化学API，一般都是以eCTD格式提交的。企业应特别注意每个模块中修订和更新部分的提交。

如何准备修订后的CEP申请

CEP有效期为5年，CEP持有人应在到期前6个月申请更新。如果企业能够不断更新档案，CEP的有效期将是不确定的。

CEP持有人应及时将变更通知客户，并向客户提供修订后的CEP。CEP的修订类型主要有通知、小改、大改、更新(5年后)、专论修订或法规变更后更新等。

企业修订CEP申请，首先要提供申请表，申请表主要包括提供适当的行政信息，在分类表中选择修订类型，在发票上选择相应的修订，并签署修订；其次，应提供技术资料的修订申请，主要包括变更原因、确保满足条件、更新文件章节、具体辅助文件、所有批次的结果等。

中心平台应用的类型以及如何避免中心平台缺陷应用

CEP证书是指欧洲药典专论中描述的原料、辅料、药材/草药制剂等物质对欧洲药典适应性证书的申请。CEP证书主要分为四种:化学类CEP证书、TSE-CEP证书、草药类CEP证书、不同等级的化学类CEP证书。

一般情况下，CEP申请流程如下:企业申请——EDQM确认(如有缺陷，需企业补充资料)——EDQM评估员评估(如需现场检查或需要补充资料)——授予或拒绝CEP证书。当EDQM开始计时，它将向企业EDQM开具收据和发票，企业需要支付3000欧元。整个申请过程大约需要15个月。企业提交申请后，EDQM在确认收到新的一次性有效文件后5个月内将评估结果通知申请人，并要求申请人在6个月内回复初始补充要求。之后，EDQM在4个月内对回复进行评估。

2011年API企业在CEP应用中关注的十大缺陷主要包括合成路线、起始原料的定义、遗传毒性杂质的确认、供应商提供的起始原料的等效性证明、起始原料的质量标准、成为其他溶剂的一类溶剂的污染物、试剂/溶剂的质量标准、关键中间体的杂质限量要求、欧洲药典和内部方法对相关物质的交叉验证、最大批次空和各种理论的适应性，此外，企业需要观察生产过程中的缺陷、物料控制、关键步骤和中间体控制、杂质和稳定性。

针对上述缺陷，Pascale Poukens-Renwart表示，企业可以在EDQM网站上找到附录1的修订版，即修订后的决议AP-CSP(93)5，其中详细描述了EDQM希望在档案中看到的内容。同时，企业需要牢记，CEP认证是欧洲药典的适应性认证，档案中的参考资料和技术术语应来源于欧洲药典或至少源于欧洲药典，并要求表明理论适用于控制应用物质的实际质量。只有做好充分的准备，在档案中给予充分的数据说明，档案才能顺利通过。

如何准备现场检查

EDQM可在授予CEP证书前后对企业进行现场检查，主要检查企业提交的文件、欧盟GMP第二部分和欧盟GMP附录的符合性。企业需要做好检查前、检查中、检查后的所有工作。

检验前，签署声明，表明公司愿意接受现场检验，公司正在按照欧盟GMP第二部分规范(ICH-Q7)的要求进行生产，并愿意随时接受GMP并备案符合性检验。检验前，公司可以通过电子邮件提前与EDQM检验员联系，确认检验的初步信息，并准备检验审核历史、原料药生产数量、计划停产日期、全球定位系统坐标、原料药目录等可能提出的相关问题及相关材料。同时，公司也可以在检查计划表中准备相关的评估材料(注:对于EDQM官员要求的信息，如果不回复，将会隐瞒事实，影响相关检查事项)。EDQM第二次联系企业时，会通知企业进行现场检查，通知中会提到具体日期和被检查产品。如果企业在预定日期不接受检查，将被视为拒绝检查，然后暂停和/或关闭相关CEP进行申请。当然，企业也可以提供有力的证据来说明有例外。

该公司有责任向EDQM发出邀请函，将其扫描成信函，并通过电子邮件发送给检查员，以满足EDQM官员的签证要求。同时，要帮助EDQM官员预定酒店和提供交通工具，在现场检查时提供工作餐，并负责检查官员的接送。通常公司的财务也需要做相应的准备。一般来说，三天检查期的费用为5000欧元，两天检查期的费用为3500欧元，一天检查期的费用为2000欧元，公司需要现场支付。EDQM官员支付交通和住宿费用。

在检查期间，检查员将审查现场和文件。公司应根据PIC/S-EU模板提供现场管理文件，保证能够搜索任何质量文件，并要求员工坦诚、清晰、诚实地回答检验员的问题。同时，公司还应提供当前完整的生产设施布局和材料清单。

公司要避免干预生产，建墙，粉刷工厂和设施，到处贴新标签，更换所有基础设施，伪造文件，起草新法规和更新旧法规，雇佣新员工。当EDQM视察员视察工厂时，他们可以偏离计划和建议的方向。如果他们认为与检查范围有关，可以要求进入任何区域，在生产操作中直接向员工提问。他们会用数码相机作为辅助工具，记录设施的GPS坐标等。EDQM检验员审核文件时，公司需要为检验员准备好所有与GMP相关的文件(检验计划表中提到了核心文件)，尽快提供所需文件，确保合适的员工出席，确保及时回答问题，并确保记录文件和操作文件在指定位置。检查员将检查生产过程、规范和标准、分析方法与提交的认证文件的一致性，并检查任何原始数据等。必要时，可要求财务部门提供相关文件。

检查后，报告将在6周内发出。企业应在收到检验报告之日起一个月内进行回复，回复内容应由文件证明并反映实际措施，与认证文件不一致的应通过DCEP的修订程序进行规定和处理。根据评审结果，公司将被评为符合要求、处于边缘状态、不符合要求等。如果检验报告存在重大缺陷，EDQM可以直接取消或暂停CEP证书；如果检查员提出对检查报告中的材料进行修改和补充，企业需要提交整改计划并承诺采取实际行动；如果企业处于边际状态，企业需要提交纠正措施计划。在EDQM官员审查公司的纠正措施计划后，评级结果可以升级以达到或降低以满足要求。

如何减少现场检验中的缺陷

EDQM进行现场检查的主要原因是欧盟成员国、欧洲货币管理局和EDQM对档案有疑问，需要核实提交的数据等。同时，制造商也可以要求EDQM进行现场检查。此外，EDQM在欧洲药品管理局和伦敦设立了GMP/GDP检查员工作组，主要负责讨论欧盟法规、欧盟GMP数据库、药品GMP(第1部分，附录)、API GMP(第2部分，附录)、GDP、集中审查程序下的产品缺陷和检查、相互承认协议下的GMP域管理、ICH Q8、Q9和Q10的实施以及社区项目管理。

培训期间，EDQM官员多次提醒企业，在2010年的现场检查中，发现许多企业的GMP存在与质量相关的重大缺陷，如质量审核、变更控制、过程验证、不良清洁验证、过程设备/装置和设施、实验室控制和材料管理等。在质量审核中，存在过程相关或标准相关数据不一致的缺陷。

与此同时，企业要注意起始原料的相关问题，这也是一大缺陷。比如起始原料在接近最后一步时，并不是厂家自己准备造成的，而是起始原料的工艺步骤过于复杂或者混乱，或者生产过程中的某些步骤被分包出去的相关问题，这也将是现场检验过程中的主要缺陷之一。当然，起始原料的问题也可能是由于对GMP原理缺乏了解，导致交叉污染等风险问题。对于成品生产企业，必须选择符合GMP要求的原料药供应企业，同时提高审核和监控能力。作为原料药供应商，我们必须意识到我们的责任，支持我们的客户，严格遵守欧盟原料药的GMP要求。总之，对于不符合GMP体系的API企业来说，现场检查是发现违法GMP标准操作并采取必要措施的有力工具。

EDMF和COS证书是原料药进入欧洲市场的有效和必要的证明材料，是用于证明药品中所用原料药质量的文件，以支持在欧洲使用该原料药的药品上市(MAA)申请；两者有什么区别？

首先是评价方法的不同。EDMF由单一国家的机构进行评估，与整个制剂的上市许可申请文件一起作为制剂上市许可申请文件的一部分进行评估。根据准备的不同，不同的评估机构侧重点不同，所以对文件的要求不同，问的问题也不同。无论原料药用于哪种制剂，也无论EDMF是否已经注册，都必须重新评估。因此，我们的原材料制造商需要花费更多的时间和精力来多次申请注册。COS申请文件由相关部门组成的专家委员会审核，评审结果将决定是否颁发COS证书。一种原料药一旦获得COS证书，就可以在欧洲药典委员会31个成员国的所有制剂生产厂家的制剂生产中使用。

其次，目标情况不同。EDMF与使用原料药的药物制剂的营销许可申请(MAA)密不可分，必须由使用原料药的欧洲最终用户申请；COS证书是直接发给API厂商的，所以可以由API厂商独立申请，不需要现成的中间商和终端用户，所以厂商在申请过程中更加积极。

第三，适用范围不同。EDMF计划适用于所有原料药。只要它们是原料药，就可以通过EDMF文件进入欧洲市场，不管它们是否在欧洲药典中有记录。COS证书只能处理欧洲药典记载的物质。当然，它们不仅是原料药，也是生产制剂的辅料。国内的药用辅料也可以申请COS证书。

第四，要求的信息不同。例如，EDMF文件必须包括药物稳定性的研究数据，这在COS证书申请文件中是不需要的。

第五，申请结果不同。申请COS证书的结果是直接给API的生产厂家开证书。只要将此证书的复印件提供给欧洲的中间商或最终用户，对方就可以购买我们的API，而EDMF文件的注册结果是只告知制剂生产厂家EDMF文件的注册号，欧洲认证机构不会告知API生产厂家。原料药的生产厂家只能向负责申请注册的欧洲药物制剂生产厂家查询这个注册号。