【liminhao】金斯利传染病系列8|乙型肝炎疫苗故事

如果你是中国大陆的“90后”，那么你血液中有十有八九的默沙洞的痕迹，那是基因重组乙肝疫苗注射产生的抗体，这都源于20世纪70年代的故事。

疫苗技术的出现是人类医疗史上的重要里程碑。但是从经济角度来看，疫苗的利润低，风险高，所以从20世纪70年代开始，一些大型制药公司逐渐停止了对疫苗开发的投资，转为开发利润高的慢性病小分子新药。默沙东一直坚持两条腿走路，在大规模投入小分子制约下，没有延缓疫苗的开发和生产，在20世纪70年代末成功研制出了第一代乙肝疫苗。

乙型肝炎病毒

乙型肝炎疫苗在美国取得了巨大成功，其应用从高危人群迅速扩展到新生儿，但从商业角度来看，乙型肝炎疫苗的主要市场在亚洲，特别是中国大陆。当时的瓶颈是，即使默沙东再次降低疫苗价格，也高于当时中国的购买力。为了在公共卫生和公司利润不能共存的情况下有效遏制乙型肝炎病毒的蔓延，默沙东公司研究开发部主任罗伊巴塞尔罗斯博士以700万美元的价格向中国转让了乙型肝炎疫苗技术，并派遣了一个小组，帮助中国完成所有生产工艺、技术和设备的准备，培训中国工作人员，使中国能够生产同样质量的乙型肝炎疫苗。

此举也抑制了中国的乙型肝炎。

那么，令人恐惧的乙肝病毒到底是什么呢？

乙型肝炎病毒全称乙型肝炎病毒(HBV)是引起乙型肝炎的病原体，1965年在澳大利亚发现。当时，科学家布鲁伯格和阿尔特在血清特殊遗传蛋白研究中偶然发现，澳大利亚土著血清中有白血病患者血清中的一种物质和一种能引起乙肝抗体反应的神秘蛋白质。他们把这种蛋白质命名为澳大利亚抗原(:澳大利亚港航)。后来人们发现这种抗原与输血后肝炎有关。这是人类在血液中发现的第一种乙肝病毒抗原成分，即现在的乙肝病毒表面抗原(HBsAg)。

乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)

乙肝病毒的感染机制是什么？

HBV通过低亲和力受体(如硫酸肝素、蛋白质多糖等)粘附于肝细胞表面，然后通过大膜蛋白的preS1区与病毒受体结合，介导细胞在病毒内的吞噬作用。钠离子-牛磺胆酸转运多肽(NTCP)是HBV进入细胞和建立感染的重要受体，内体病毒包膜和三体膜融合将衣壳释放到细胞质中，衣壳被输送到核孔复合体中，内部病毒基因组rcDNA被释放到细胞核中。在细胞核中，rcDNA可以通过细胞的DNA复制机制转化为共价闭合环DNA(cccDNA)。CCDNA具有很高的稳定性，可以在细胞核中维持数月至数年，这是抗病毒治疗结束后病毒反弹的根本原因，因此清除CCDNA对治疗乙型肝炎具有决定性意义。

病毒利用cccDNA转录3.5kb、2.4kb、2.1kb、约0.8kb的mRNA，其中3.5kb是全基因组RNA(pgRNA组装的HBV粒子和HBsAg粒子转移到高尔基体进行HBsAg的糖化修饰，最后以发芽的方式由宿主细胞分泌全部病毒粒子。

乙型肝炎病毒感染途径

基因重组乙肝疫苗如何刺激人体产生抗体？

基因重组是20世纪70年代初期发展起来的现代分子生物学的标志性技术之一，在此之前，所有疫苗都是用死亡或减弱的病毒开发的，基因重组技术生产的疫苗不包含原始病毒提取物。科学家将已知的乙型肝炎病毒基因移植到大肠杆菌、酵母菌等安全、不致病的微生物中，然后表达乙型肝炎病毒的表面抗原。

重组疫苗刺激人体产生抗体

与加州大学旧金山分校、西雅图华盛顿大学的教授们合作，默沙东于1981年向市场推出了世界上第一款高效基因重组乙肝疫苗。随着中国医疗改革的不断深化，过去两年，默沙东也将12种创新产品引进中国，展示了科学

无国界。

参考文献：

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