hmgb1 高迁移率族蛋白B1是否可用来诊断风湿免疫性疾病？

高迁移率族蛋白(HMGP)包括三个家族，即高迁移率族蛋白A(HMGA)、高迁移率族蛋白B (HMGB)和高迁移率族蛋白N(HMGN)。HMGB家族有三个成员:HMGB1、HMGB2和HMGB3。在这些非组蛋白中，只有HMGB1能够实现细胞外释放。该蛋白广泛分布于真核生物的单核巨噬细胞核，属于免疫非组蛋白，在遗传学上表现出很高的稳定性，还参与脱氧核糖核酸的复制、突变和重组。一旦细胞中的某些因子被诱导，其相应的功能就会被激活，细胞外释放的水平也会增加。当这种非组蛋白离开细胞进入外界环境时，会与炎症因子结合，对机体造成损害。

一般来说，单核细胞是释放HMGB1的主要目标。当炎症发生时，HMGB1水平增加，它可以与细胞外肿瘤坏死因子(肿瘤坏死因子-α)和白细胞介素-1(白细胞介素-1)结合，导致慢性全身炎症。本研究分析了HMGB1病与几种免疫性疾病的关系，并推测了hmgb1在这些疾病的诊断和治疗中的可能性。

一个

HMGB1与过敏性紫癜

过敏性紫癜(HSP)由于缺乏免疫细胞功能，导致细胞功能障碍，进而导致全身发生疾病。虽然HSP的细胞和分子发病机制尚不清楚，异常免疫和炎症反应可以解释HSP的大部分临床表现，但可以肯定的是，HGMB1和HSP激活剂之间存在一定的相关性，可以参与疾病的演变。研究证实，HMGP可以影响免疫因子的激活，从而参与许多疾病的发生和发展。目前相关研究报告也显示，HMGP能激活体内多种炎症因子，如IL-1、IL-6、IL-8、基质金属蛋白酶等；相反，许多炎症介质，如肿瘤坏死因子-α、脂多糖和白细胞介素-1，可以加速单核巨噬细胞和中性粒细胞对HMGB1的表达和分泌，这是一种恶性循环，并引发瀑布炎症反应。HMGB1可能通过诱导肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6参与热休克蛋白的发病。增强的免疫反应、增加的细胞凋亡和/或减少的死亡细胞消除都可能导致HMGB1的释放。HMGB1作为一种晚期促炎细胞因子，可能参与热休克蛋白的发生和发展，并可能成为热休克蛋白治疗的新靶点。

二

HMGB1和类风湿性关节炎

类风湿性关节炎(RA)通常发生在关节囊内，是由于细胞免疫功能缺乏所致。病理表现为关节炎症细胞增多、关节囊炎症、骨组织伤口难以愈合。有证据表明HMGB1表达在类风湿关节炎患者和类风湿关节炎动物模型中异常，提示HMGB1与类风湿关节炎的发病密切相关。在大多数情况下，炎症是由患病组织细胞产生的炎症因子引起的，这反过来又导致身体功能的变化。目前，对HMGB1与类风湿性关节炎关系的研究还不够深入。安德森等人发现，活动期类风湿关节炎患者血清HMGB1水平升高。谷口N等人检测到在类风湿关节炎滑液中高表达的HGMB1，结果与安德森U等人基本一致，HMGB1能刺激巨噬细胞滑液中晚期糖基化终产物受体(RAGE)的表达和肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β和白细胞介素-6的分泌，而可溶性RAGE能抑制肿瘤坏死因子-α的释放。

目前，国内外许多医学专家学者正在研究HMGB1水平与一些临床疾病指标的关系，并建立相应的评价方法。虽然能在一定程度上指导临床试验，但评价数据的准确性较差。类风湿关节炎患者血清HMGB1含量与疾病的关系有待进一步研究。

三

HMGB1和系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性炎性结缔组织疾病，其特点是组织器官逐渐衰竭，但病理过程尚不清楚。最近的研究表明，HMGB1的促炎和免疫刺激特性与系统性红斑狼疮的发病机制有关。系统性红斑狼疮患者血清中也发现了高水平的HMGB1，进一步证实了HMGB1参与了系统性红斑狼疮的病理反应。真核细胞释放高水平的HMGB1，这会加重炎症并导致自身免疫反应。上述过程可以刺激HMGB1的释放，从而导致自身免疫损伤的进一步加重。HMGB1是与系统性红斑狼疮特异性器官损害相关的重要炎症介质，可引发和维持瀑布炎症反应。

HMGB1可以在系统性红斑狼疮发展的不同阶段发挥作用。细胞外HMGB1作为促炎因子，促进自身免疫和炎症，增加细胞凋亡，消除细胞缺陷，凋亡细胞为DNAHMGB1复合物的形成提供原料。复合物的积累可以促进机体产生相应的抗体，进而加重炎症反应。上述研究表明，HMGB1可能参与了系统性红斑狼疮的发病机制，但确切的机制需要进一步研究。

系统性红斑狼疮与HMGB1病有着必然的联系，因此系统性红斑狼疮的诊断和治疗可以通过检测HMBG1的表达水平来实现。严等人发现，活动期系统性红斑狼疮患者静脉血中的浓度通过酶联免疫吸附试验(Elisa)和免疫印迹法(Western method)均有升高，且升高的水平与疾病活动有关。毛树勇等通过SLE小鼠模型给予10 mg/kg抗HMGB1单克隆抗体M-4(M4)，抑制巨噬细胞产生HMGB1，进而分泌IL-6，可减少蛋白尿，提高临床治疗效果。

四

HMGB1和干燥综合征

干燥综合征(Sjogren's syndrome，SS)是一种慢性免疫性疾病，眼口非常干燥。外分泌腺是其靶器官，可能伴有器官损害。SS的发病机制目前尚不清楚，但与遗传、感染、免疫功能障碍等多种因素有关。由于患者自身抗体种类繁多，也可以判断该病是某种程度上由于自身免疫系统的缺失而导致的炎症。Ek M等对下唇唾液腺组织活检标本进行处理，检测HMGB1在唾液腺组织中的表达。受试者分为ss组、Sicca组(临床表现为干燥综合征但不符合干燥综合征诊断标准)和对照组。结果显示，三组唾液腺病理标本中均有单核细胞浸润，但ss组浸润细胞数量较其他两组明显增加，呈局灶性分布。研究发现，SS的组织细胞中存在高浓度的HMGB1，这表明HMGB1可能参与了SS。在HMGB1高表达区也发现了高水平的肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β，这表明HMGB1与SS的炎症反应有关。杜皮雷等在SS患者血清中检测到HMGB1，发现hmgb1高表达，尤其是在抗体阳性组织中。此外，其他研究进一步证实，SS患者的血清HMGB1水平显著升高。目前，国内外对HMGB1与SS关系的研究很少，研究结果也不尽相同。HMGB1参与纳粹党卫军的具体机制尚不清楚。

五

HMGB1和其他风湿性免疫疾病

用酶联免疫吸附法检测多发性肌炎/皮肌炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病患者和正常对照组血清HMGB1。发现自身免疫性疾病组的HMGB1水平明显高于健康对照组，而PM/DM组明显高于SLE等自身免疫性疾病组。根据Taira T等人的研究结果，HMGB1在变应性肉芽肿性血管炎患者血清中的异常表达表明他们参与了疾病反应。Sobajima J等人发现，70%的原发性胆汁性肝硬化患者、89%的自身免疫性肝炎患者、9%的慢性乙型肝炎患者和26%的丙型肝炎患者抗HMGB1和HMGB2抗体阳性，表明HMGB1参与了多种疾病的发生发展机制。

HMGB1广泛分布于真核细胞中，是唯一能从细胞中释放出来的非组蛋白。大量研究表明，HMGB1在真核细胞中的表达水平在不同的空和时间上有很大差异。目前受诸多技术条件的限制，尚不清楚HMB1如何参与疾病的发病机制并引起炎症反应。但随着研究的深入，HMB1与疾病的关系会更加明确，应用前景也会更加广阔。

摘要:赵高迁移率族蛋白B1在类风湿免疫疾病中的研究进展。儿科药学杂志2018.24(10):51-54。